HDAC1/2 and CDK2-IN-1

HDAC1/2和CDK2-IN-1(化合物14d)是一种有效的HDAC1、HDAC2和CDK2双重抑制剂,IC50值分别为70.7、23.1和0.80μM。HDAC1/2和CDK2-IN-1可阻断细胞周期,诱导细胞凋亡。HDAC1/2和CDK2-IN-1具有理想的体内抗肿瘤活性[1]。

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研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> CDK

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信号通路 >> 表观遗传学 >> HDAC

HDAC1:70.7 nM (IC50)

HDAC2:23.1 nM (IC50)

CDK2:0.80 nM (IC50)

HDAC1/2和CDK2-IN-1(化合物14d)对H460、A375、HepG2、HCT116和Hela细胞显示出良好的抗增殖活性,IC50值分别为1.59、0.47、0.86、0.58和1.05μM【1】。HDAC1/2和CDK2-IN-1(0.5μM,48小时)显著抑制H460和A375细胞的迁移[1]。HDAC1/2和CDK2-IN-1(0-2μM,24小时)显著阻断G2/M期的细胞周期【1】。HDAC1/2和CDK2-IN-1(0-2μM,48小时)以剂量依赖性方式促进癌细胞凋亡[1]。HDAC1/2和CDK2-IN-1(1μM,12 h)抑制CDK2和HDAC活性,导致癌细胞死亡【1】。HDAC1/2和CDK2-IN-1(1μM,24小时)强烈增加A375细胞的活性氧水平,通过提高细胞内活性氧水平导致癌细胞死亡【1】。细胞周期分析细胞系：A375、HCT116、H460和Hela细胞【1】浓度：0、0.5、1、2μM孵育时间：24小时结果：显著阻断细胞周期,导致G0/G1期细胞丢失,G2/M期细胞增多,导致细胞在0.5μM时明显聚集在G2/M期(A375,百分比从13.70%到57.03%；HCT116,百分比从27.46%到76.99%；Hela,百分比从7.89%到51.85%)。凋亡分析细胞系：A375、HCT116、H460和Hela细胞系【1】浓度：0、0.5、1、2μM孵育时间：48小时结果：促进癌细胞凋亡呈剂量依赖性,凋亡率分别为91.99%(A375)、89.60%(HCT116)、59.10%(H460),免疫荧光细胞系：A375细胞【1】浓度：1μM孵育时间：12h结果：显著抑制CDK2,提高组蛋白H3的乙酰化水平,抑制CDK2和HDAC活性,导致癌细胞死亡。

HDAC1/2和CDK2-IN-1(BALB/c裸鼠,0-100 mg/kg,IP,每日一次,共21天)显著抑制肿瘤生长[1]。HDAC1/2和CDK2-IN-1(化合物14d)(ICR小鼠；4 mg/kg,IV；20 mg/kg,IP)具有理想的药代动力学特性【1】。雄性ICR小鼠HDAC1/2和CDK2-IN-1的药代动力学参数【1】。剂量(mg/kg)4 20静脉注射IP T1/2(h)1.48 2.84 Tmax(h)2 Cmax(ng/mL)1360 AUC0-t(ng/mL*h)2850 7240 MRT0-t(h)0.563 4.54 CL(mL/(min/kg))23.3 F(%)50.8动物模型：雄性ICR小鼠(n=9)[1]剂量：4 mg/kg(IV),20 mg/kg(IP)给药：IV,IP,一次(药代动力学分析)结果：显示出理想的药代动力学特性。动物模型：BALB/c裸鼠(5-6周,HCT116异种移植模型)[1]剂量：0、25、50和100 mg/kg给药：IP,每日1次,共21天结果：显著抑制肿瘤生长,25、50和100 mg/kg剂量的肿瘤生长抑制率分别为28%、40%和44%。

[1]. Yun F, Cheng C, Ullah S, Yuan Q. Design, synthesis and biological evaluation of novel histone deacetylase1/2 (HDAC1/2) and cyclin-dependent Kinase2 (CDK2) dual inhibitors against malignant cancer. Eur J Med Chem. 2020;198:112322.