Trk-IN-20

Trk-IN-20是一种3-乙烯基咪唑衍生物。Trk-IN-20通过磷酸化抑制TrkA/B/C抑制Trk激酶功能,IC50值分别为1.6nM、2.9nM和2.0nM[1]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> Trk Receptor

TrkA:1.6 nM (IC50)

TrkB:2.9 nM (IC50)

TrkC:2.0 nM (IC50)

NTRK1是结肠癌中的原癌基因,已检测到Trk抑制剂可对抗多种人类癌症[1]。Trk-IN-20(化合物7mb)(分别为0.031或0.018μM；72小时)对具有NTRK1-G667C或NTRK3-G696A突变的拉罗曲尼耐药细胞表现出强烈的抑制作用,IC50分别为0.031和0.018μM[1]。Trk-IN-20(化合物7mb)(9-22 nM；72 h)抑制用NTRK致癌融合物稳定转化的BaF3小鼠细胞,包括CD74-NTRK1、ETV6-NTRK2和ETV6-NTRK3,IC50分别为15、22和9 nM[1]。Trk-IN-20(化合物7mb)(0.32、1.6、8、40、200；6小时)抑制BaF3-CD74-NTRK1、BaF3-ETV6-NTRK2、BAF2-ETV6-NDRK3细胞中Trk及其下游蛋白的活化[1]。Trk-IN-20(化合物7mb)与TrkA、TrkB和TrkC的ATP结合位点紧密结合,结合常数(Kd)分别为1.6、3.1和4.9 nM[1]。Western Blot分析[1]细胞系：BaF3-CD74-NTRK1、BaF3-ETV6-NTRK2、BaF3-ETV6-NDRK3细胞浓度：0、0.32、1.6、8、40、200 nM孵育时间：6小时结果：抑制TrkA/B/C及其下游信号分子ERK、AKT和PLC-γ1的磷酸化,并诱导BaF3-ETV6-NTR K2、BAF2-ETV6-NTRK3中Trk蛋白的部分降解。

Trk-IN-20(化合物7mb)(p.o.；10mg/kg)在大鼠体内显示出1.39小时的短半衰期和8.79%的低口服生物利用度[1]。动物模型：Trk-IN-20(化合物7mb)在大鼠体内的药代动力学特征[1]剂量：给药：结果：途径剂量(mg/kg)AUC0-∞ (μM.h)Cmax(μM)T1/2(h)CL(L/h/kg)BA(%)静脉注射2 3.69 6.77 1.39 1.44/p.o.10 1.62 0.36 1.13-8.79

[1]. Duan Y, et al. Design, synthesis, and Structure-Activity Relationships (SAR) of 3-vinylindazole derivatives as new selective tropomyosin receptor kinases (Trk) inhibitors. Eur J Med Chem. 2020 Oct 1. 203:112552.