CDK6/PIM1-IN-1

CDK6/PIM1-IN-1用途

CDK6/PIM1-IN-1是一种有效且平衡的双重CDK6/PIM1抑制剂,IC50值分别为39和88 nM。CDK6/PIM1-IN-1抑制CDK4(IC50=3.6nM)。CDK6/PIM1-IN-1可显著抑制急性髓系白血病(AML)细胞增殖,将细胞周期阻滞在G1期,并促进细胞凋亡。CDK6/PIM1-IN-1具有强大的抗AML活性[1]。

CDK6/PIM1-IN-1名称

[ CAS 号 ]:
2677026-14-9

[ 英文名 ]:
CDK6/PIM1-IN-1

CDK6/PIM1-IN-1生物活性

[ 描述 ]:

CDK6/PIM1-IN-1是一种有效且平衡的双重CDK6/PIM1抑制剂,IC50值分别为39和88 nM。CDK6/PIM1-IN-1抑制CDK4(IC50=3.6nM)。CDK6/PIM1-IN-1可显著抑制急性髓系白血病(AML)细胞增殖,将细胞周期阻滞在G1期,并促进细胞凋亡。CDK6/PIM1-IN-1具有强大的抗AML活性[1]。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡
研究领域 >> 癌症
信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> 皮姆
信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> CDK

[ 靶点 ]

CDK6/cyclinD1:39 nM (IC50)

PIM1:88 nM (IC50)

CDK1/cyclinB:>10 μM (IC50)

CDK2/cyclinA:2.274 μM (IC50)

CDK3/Cyclin E:>10 μM (IC50)

Cdk4/cyclin D1:3.6 nM (IC50)

Cdk5/p25:>10 μM (IC50)

CDK7/Cyclin H/MNAT1:393 nM (IC50)

CDK9/cyclinT1:440 nM (IC50)

CDK12/Cyclin K:>10 μM (IC50)

CDK13/Cyclin K:>10 μM (IC50)

PIM2:>10 μM (IC50)

PIM3:92 nM (IC50)


[体外研究]

CDK6/PIM1-IN-1(化合物51)的选择性是CDK1(IC50>10μM)、CDK2(IC50=2.274μM)、CDK3(IC50>10μM)、CDK5(IC50>10μM)、CDK7(IC50=393nm)、CDK9(IC50=440nm)、CDK12(IC50>10μM)和CDK13(IC50>10μM)的10倍以上。CDK6/PIM1-IN-1显示出对PIM2(IC50>10μM)和PIM3(IC50=92 nM)的抑制活性[1]。CDK6/PIM1-IN-1抑制AML细胞的增殖(K562细胞,GI50=1.026μM；HL-60细胞,GI50=1.069μM；MOLM13细胞,GI50=1.362μM)[1]。CDK6/PIM1-IN-1(0.5,1,1.5μM)在K562和HL-60细胞系中以剂量依赖性方式引起G1期阻滞[1]。CDK6/PIM1-IN-1(1,2,4μM)以剂量依赖性方式促进K562和HL-60细胞系的凋亡[1]。CDK6/PIM1-IN-1(0.5,1,1.5μM；持续24小时)以浓度依赖性方式降低p-视网膜母细胞瘤(RB)和p-BAD水平。CDK6/PIM1-IN-1降低PIM1水平[1]。

[体内研究]

CDK6/PIM1-IN-1(化合物51；口服；60,90 mg/kg/天；17天)在含有K562细胞系的BALB/c小鼠中显示出更强的抗肿瘤活性[1]。CDK6/PIM1-IN-1(iv；5 mg/kg)具有t1/2,MRT0-∞, 和AUC0-∞在Sprague–Dawley(SD)大鼠中的值分别为9.78小时、14.61小时和1153.74小时·ng/mL[1]。CDK6/PIM1-IN-1(po；5 mg/kg)具有t1/2、Tmax、Cmax和AUC0-∞ 在SD大鼠中分别为15.81小时、11小时、152.31纳克/毫升和5152.92小时·纳克/毫升[1]。

[参考文献]

[1]. Kai Yuan, et al. Discovery of Dual CDK6/PIM1 Inhibitors with a Novel Structure, High Potency, and Favorable Druggability for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. J Med Chem. 2022 Jan 13;65(1):857-875.

CDK6/PIM1-IN-1物理化学性质

[ 分子式 ]:
C25H28FN9

[ 分子量 ]:
473.55

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