Antitumor agent-81

抗肿瘤剂-81(化合物5a)是一种低细胞毒性P62-RNF168激动剂,可促进P62与RNF168的相互作用。抗肿瘤剂81可降低RNF168介导的H2A泛素化,并损害同源重组介导的DNA修复。抗肿瘤药-81还以剂量依赖的方式抑制小鼠异种移植瘤的生长[1]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> E1/E2/E3酶

抗肿瘤药-81(0-20µM；72小时)在最常见癌症类型的细胞中显示出抗增殖活性[1]。抗肿瘤药-81(1,2,5µM；24小时)会损害HCT-116细胞中HR(同源重组)介导的DSB修复[1]。抗肿瘤药物81限制了HCT-116细胞中P62和RNF168之间的相互作用[1]。抗肿瘤药-81抑制HCT-116细胞中RNF168和RNF168 E3连接酶的催化活性[1]。细胞增殖测定[1]细胞系：A549、HCT-116、A375、HeLa、HepG2、MCF-7、MDA-MB-231、MGC-803、U2OS和MCF-10A细胞浓度：0-20µM培养时间：72小时结果：A549,HCT-116,A375,HeLa,HepG2,MCF-7,MDA-MB23-1、MGC-803、U2OS和MCF-1 0A细胞受到抑制,IC50值分别为1.18、0.36、1.93、2.48、19.61、2.79、1.17、1.88、3.64和6.98。细胞周期分析[1]细胞系：HCT-116细胞浓度：1、2、5µM培养时间：24小时结果：诱导G2/M期阻滞,但亚G1期无明显积累。以剂量依赖的方式损害了HR(同源重组)和NHEJ(非同源末端连接)介导的DSB修复,但HR是受影响更严重的过程。

抗肿瘤药-81(5,10mg/kg；腹腔注射；每3天一次,持续22天)以剂量依赖的方式抑制小鼠的肿瘤体积[1]。1.19抗肿瘤药-81在雌性BALB/c裸鼠体内的药代动力学参数[1]。剂量T1/2(h)Cmax(ng/mL)AUC0-t(hng/mL)CL((mL/h)/kg)IP(5 mg/kg)16.17 26.10 215.69 19647.83 IP(10 mg/kg)31.00 39.87 408.18 16554.30 IP(20 mg/kg)22.10 52.23 1003.58 14669.81动物模型：雌性BALB/c裸鼠(异种移植瘤模型)[1]。剂量：5,10mg/kg给药：腹膜内注射；结果：通过促进异种肿瘤发生中的细胞凋亡,抑制肿瘤生长。动物模型：雌性BALB/c裸鼠[1]。剂量：5、10、20 mg/kg给药：腹膜内注射；单一结果：给药后1小时血浆浓度达到峰值。剂量为20mg/kg时,显示出相对较高的最大浓度(Cmax=52.23 ng/mL)和暴露量(AUC0-t=1003.58 h•ng/mL)。