LC-MB12

LC-MB12是一种口服活性PROTAC化合物,以11.8nM的DC50靶向FGFR2降解。LC-MB12含有BGJ398(一种FGFR2抑制剂)、PROTAC接头和CRBN.LC-MB12抑制癌症细胞中的FGFR2信号传导,并具有抗肿瘤活性[1]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR

FGFR2:11.8 nM (DC50)

LC-MB12(0.5-10000 nM,3-12小时) 在 卡托三世中以时间依赖性降解 FGFR2,直流50为 11.8 nM[1]LC-MB12(100 nM,6小时) 降解 FGFR2在 卡托三世中达到 77%在 NCI-H1581中达到 43%[1]LC-MB12(1-10000 nM,72小时) 显著抑制 加藤三世,SNU-16,NCI-H716的生长,IC50值分别为 29.1 nM、3.7 nM和3.2nM并诱导 KATO III G0/G1期阻滞[1] 细胞活力测定[1]细胞系：KATO III,SNU-16,NCI-H716浓度：0.5 nM,1.5 nM,4.3 nM,13 nM,41 nM,123 nM,370 nM,1111 nM,3333 nM,10000 nM培养时间：72小时结果：抑制细胞生长,IC50值为29.1 nM(KATO III)；3.7 nM(SNU-16)；3.2 nM(NCI-H716)。细胞周期分析[1]细胞系：KATO III浓度：29.1 nM孵育时间：72小时结果：诱导G0/G1周期停滞。免疫荧光[1]细胞系：KATO III浓度：100 nM孵育时间：3小时,6小时结果：处理3或6小时后,启动的FGFR2从细胞膜转移到细胞内小泡。处理6小时后诱导受体内化并重新定位到核周切片。Western印迹分析[1]细胞系：KATO III,NCI-H1581浓度：0.5 nM,1.5 nM,4.3 nM,13 nM,41 nM,123 nM,370 nM,1111 nM,3333 nM,10000 nM孵育时间：6小时结果：处理6小时后,FGFR2降解,DC50为11.8 nM且D最大值约为80%。显示出对降解的时间依赖性影响,处理3小时后FGFR2水平可检测到降低,12小时后降解约90%。在100nM处理6小时后,KATOⅢ中FGFR2的降解率为77%,在NCI-H1581中为43%。

LC-MB12(20mg/kg/天口服,15天) 在SNU-16裸鼠异种移植模型中抑制肿瘤生长达到 63.1%[1]LC-MB12(20mg/kg口服) 在小鼠体内被快速吸收 (Cmax:2.6h)口服生物利用度(F:13%)[1]LC-MB12(20mg/kg口服,30天) 耐受性良好,对小鼠没有明显的肝毒性或肾毒性[1] 动物模型：SNU-16在BALB/c-nu小鼠中异种移植[1]。剂量：20mg/kg/天给药：口服给药(口服)15天结果：对肿瘤生长的抑制率为63.1%。抑制FGFR磷酸化和总FGFR2蛋白,并降低下游pPLCγ和ERK1/2的磷酸化水平。

[1]. Ma L, et al. Discovery of a Selective and Orally Bioavailable FGFR2 Degrader for Treating Gastric Cancer. J Med Chem. 2023 Jun 8;66(11):7438-7453.