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苹果酸舒尼替尼

苹果酸舒尼替尼用途

Sunitinib Malate (SU 11248 Malate) 是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂, 抑制 VEGFR2 和 PDGFRβ 的 IC50 分别为 80 nM 和 2 nM。

苹果酸舒尼替尼名称

[ CAS 号 ]:
341031-54-7

[ 中文名 ]:
苏尼替尼苹果酸盐

[ 英文名 ]:
Sunitinib malate

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

sunitinib L-malic acid salt
Sunitinib malate
sunitynib L-malate
L-malic acid salt of sunitinib
Sunitinib (Malate)

苹果酸舒尼替尼生物活性

[ 描述 ]:

Sunitinib Malate (SU 11248 Malate) 是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂, 抑制 VEGFR2 和 PDGFRβ 的 IC50 分别为 80 nM 和 2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

VEGFR2:80 nM (IC50)

PDGFRβ:2 nM (IC50)

[体外研究]

舒尼替尼苹果酸盐也是KIT和FLT-3的良好抑制剂[1]。在生物化学测定中,舒尼替尼(SU11248)对Flk-1和PDGFRβ表现出竞争性抑制(关于ATP),Ki值分别为9nM和8nM。舒尼替尼也是一种竞争性的,虽然效力较弱的FGFR1酪氨酸激酶活性抑制剂,Ki值为0.83μM。除了这三种结构相关的裂解激酶结构域RTK之外,还对一组额外的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶评估了舒尼替尼的活性。在这些生物化学分析中,舒尼替尼的IC50值通常比Flk-1和PDGFR的IC50值高至少10倍(例如,对于EGFR和Cdk2,IC50值>>10μM;对于Met为4μM;对于IGFR-为2.4μM 1; Abl为0.8μM; Src为0.6μM[2]。在RS4; 11细胞(FLT3-WT)中,用舒尼替尼(SU11248)处理以剂量依赖性方式抑制FLT3-WT磷酸化,IC50为约250nM。在MV4; 11个表达FLT3-ITD的细胞中,舒尼替尼以剂量依赖性方式抑制FLT3-ITD磷酸化,治疗2小时后IC50为50 nM [3]。

[体内研究]

舒尼替尼苹果酸盐具有非常好的口服生物利用度,在许多临床前肿瘤模型中非常有效,并且在有效剂量下具有良好的耐受性[1]。舒尼替尼(80mg/kg /天)抑制无胸腺小鼠中已建立的SF763T和Colo205肿瘤异种移植物的生长。舒尼替尼(SU11248)治疗有效抑制已建立的肿瘤异种移植物的生长[2]。舒尼替尼苹果酸盐是VEGFR,PDGFR,FGFR的抑制剂,并且用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤。舒尼替尼苹果酸盐治疗的大鼠显示出比未治疗大鼠低得多的肿瘤生长水平,并且它们的肿瘤具有更小的坏死区域和更低的血管密度[4]。

[激酶实验]

进行生化测定以确定舒尼替尼对不同蛋白激酶的活性。使用含有RTK的完整细胞质结构域的谷胱甘肽S-转移酶 - 融合蛋白测定SU11248对Flk-1，PDGFRβ和FGFR1的Ki值。直接测定SU11248抑制配体依赖性RTK磷酸化或细胞增殖和促有丝分裂反应的能力的细胞试验使用40 ng / mL VEGF165（Flk-1 / KDR），0.5μg/ mL碱性FGF刺激的血清饥饿细胞进行（FGFR），或50 ng / mL PDGF-AA（PDGFRα）或PDGF-BB（PDGFRβ）[2]。

[细胞实验]

RS4; 11和MV4;在添加SU11248（1nM，5nM，10nM，25nM，75nM，100nM，250nM，500nM）和FL之前，将11个细胞系在含有0.1％FBS的培养基中饥饿过夜。（50ng / mL;仅FLT3-WT细胞）。如制造商所述，对于每种条件，使用Alamar Blue测定法在培养48小时后测量增殖，每种条件一式三份。台盼蓝细胞活力测定平行进行并产生类似的结果[3]。

[动物实验]

小鼠[2]使用雌性nu / nu小鼠（8-12周龄，25g）。简言之，在第0天将3-5×106个肿瘤细胞皮下植入小鼠的后腹侧区域。口服施用SU11248作为羧甲基纤维素悬浮液或作为柠檬酸盐缓冲液（pH 3.5）溶液对荷瘤小鼠进行日常治疗一旦肿瘤达到指定的平均大小就开始。基于每周两次的肿瘤体积测量来评估肿瘤生长。通常，当载体处理的动物中的肿瘤达到1000mm 3的平均大小或当判断肿瘤对动物的健康有不利影响时，终止研究。大鼠[4]使用40只雌性Sprague-Dawley大鼠（200-230g）。每组由5-10只随意喂养的动物组成。在气体麻醉（2％异氟烷）下，将1×104Walker 256细胞注入左腹部乳腺脂肪垫中。每天称重大鼠并通过管饲法给予苹果酸舒尼替尼（30mg / kg）和/或芬戈莫德（5mg / kg）橄榄油。用卡尺测量肿瘤。在肿瘤溃疡之前，通过心内注射氯胺酮（50mg / mL）麻醉并杀死动物。解剖大鼠以检测肺，肝，肾或肠转移。

[参考文献]

[1]. Sun L, et al. Discovery of 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2,4- dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl)amide, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial and platelet-derived growth factor r

[2]. Mendel DB, et al. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Can

[3]. O'Farrell AM, et al. SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood. 2003 May 1;101(9):3597-605.

[4]. Mousseau Y, et al. Fingolimod potentiates the effects of sunitinib malate in a rat breast cancer model. Breast Cancer Res Treat. 2012 Jul;134(1):31-40.

[5]. Small J, et al. The addition of abemaciclib to sunitinib induces regression of renal cell carcinoma xenograft tumors. Oncotarget. 2017 Jul 27;8(56):95116-95134.

[相关活性小分子]

苹果酸舒尼替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3600 g/mL at 25 °C(lit.)

[ 沸点 ]:
156 °C(lit.)

[ 熔点 ]:
189-191°C

[ 分子式 ]:
C₂₆H₃₃FN₄O₇

[ 分子量 ]:
532.561

[ 闪点 ]:
163 °F

[ 精确质量 ]:
532.233337

[ PSA ]:
172.06000

[ LogP ]:
2.77040

[ 折射率 ]:
n20/D 1.455(lit.)

[ 储存条件 ]:
Store at +4°C

苹果酸舒尼替尼安全信息

[ 符号 ]:

GHS08

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H360-H372

[ 警示性声明 ]:
P201-P308 + P313

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin .

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S24/25

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ WGK德国 ]:
3

苹果酸舒尼替尼合成路线

详细合成路线

苹果酸舒尼替尼上下游产品

苹果酸舒尼替尼上游产品

苹果酸舒尼替尼下游产品

苹果酸舒尼替尼文献

Novel receptor tyrosine kinase targeted combination therapies for imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST).

Oncotarget 6(4) , 1954-66, (2015)

c-Kit/α-PDGFR targeted therapies are effective for gastrointestinal stromal tumors (GIST), but, >50% develop drug resistance.RTK expression (c-Kit, c-Met, AXL, HER-1, HER-2, IGF-1R) in pre-/post-imati...

Three-dimensional biomimetic model to reconstitute sprouting lymphangiogenesis in vitro.

Biomaterials 78 , 115-28, (2015)

Formation of new lymphatic vessels, termed lymphangiogenesis, is central for diverse biological processes during development, inflammation and tumor metastasis. However, reliable in vitro model is sti...

Effect of enhanced expression of connexin 43 on sunitinib-induced cytotoxicity in mesothelioma cells.

J. Pharmacol. Sci. 128 , 17-26, (2015)

Connexin (Cx) makes up a type of intercellular channel called gap junction (GJ). GJ plays a regulatory role in cellular physiology. The Cx expression level is often decreased in cancer cells compared ...

更多文献

苹果酸舒尼替尼相关知识

苹果酸舒尼替尼的作用和生物活性

2018-10-30 13:01:55

苹果酸舒尼替尼是基于吲哚酮的酪氨酸激酶抑制剂的口服生物可利用的苹果酸盐，具有潜在的抗肿瘤活性。舒尼替尼阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），血小板衍生生长因子受体b（PDGFRb）和c-kit的酪氨酸激酶活性，从而抑制血管生成和细胞增殖。一、苹果酸舒尼替尼的生物活性详解：1）体外活性苹果酸舒...