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1-[2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基胺

用途

CP-673451 是一种有效的,选择性的血小板源生长因子受体 (PDGFR) 抑制剂,抑制 PDGFRα 和 PDGFRβ 的活性,IC50 值分别为 10 和 1 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
343787-29-1

[ 中文名 ]:
1-[2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基胺

[ 英文名 ]:
CP-673451

[英文别名 ]:

CS-0207
cc-529
UNII-0AM0WWD90A
S1536_Selleck
CP673451
CP-673451

生物活性

[ 描述 ]:

CP-673451 是一种有效的,选择性的血小板源生长因子受体 (PDGFR) 抑制剂,抑制 PDGFRα 和 PDGFRβ 的活性,IC50 值分别为 10 和 1 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PDGFRα:10 nM (IC50)

PDGFRβ:1 nM (IC50)

[体外研究]

CP-673451有效抑制PDGFR下游信号通路。它以浓度依赖性方式抑制A549细胞中Akt,GSK-3β,p70S6和S6的磷酸化。 CP-673451(0.0625-4μM)以时间和浓度依赖性方式显着降低NSCLC细胞系A549和H1299的活力,IC50分别为0.49和0.61μM。 CP-673451(1,4μM)在非小细胞肺癌细胞中诱导细胞凋亡。 CP-673451(25,100或400 nM)通过抑制片状伪足形成有效抑制NSCLC细胞的迁移和侵袭[1]。 CP-673451和crenolanib显示出对CA细胞的选择性致死率。用1至4μMCP-673451或crenolanib处理的U2OS细胞显示出皱褶的细胞表面,作为皮质肌动蛋白细胞骨架改变的标志。 CP-673451减弱PDGF-BB诱导的信号传导,并显着增强PDGFR-β下游效应子Akt和MEK的磷酸化[2]。 CP-673,451(0.5μM)通过涉及GSK-3α和GSK-3β的磷酸化降低的机制调节细胞增殖。 CP-673,451损害了RD和RUCH2培养物中的横纹球形成能力[3]。 CP-673,451抑制PAE-β细胞中的PDGFR-β,IC50值为6.4 nM。此外,在H526和PAE-β细胞中孵育的CP-673,451导致c-kit的IC50值为1.1μM[4]。

[体内研究]

CP-673451(20 mg/kg)导致中度抑制肿瘤生长,而高剂量CP-673451(40 mg/kg)强烈抑制小鼠肿瘤生长而没有显着的遗传损失[1]。 CP-673,451(10,33和100mg/kg,po,bid)以剂量依赖性方式抑制Colo205肿瘤的生长,并且在LS174T,H460和U87MG异种移植物上完成类似的肿瘤生长抑制实验,没有迹象发病率或体重减轻[4]。

[细胞实验]

使用CyQuant增殖试验分析细胞增殖/活力。用载体（二甲基亚砜）或0.5μMCP-673,451在血清还原培养基（1.5％FBS）中稀释96小时，每24小时处理预饥饿细胞。将裂解细胞中存在的核酸量标准化为开始治疗时的量。同样分析响应于300ng / mL PDGF-CC的细胞增殖/存活率，然后将细胞保持在无血清培养基中并在48小时期间处理两次。

[动物实验]

裸鼠皮下A549异种移植模型用于评估CP-673451的抗癌活性。简而言之，将A549细胞注射到小鼠的腋窝区域（2×10 6个细胞/小鼠）。当肿瘤体积达到70 mm3时，将小鼠随机分配到对照组和两个CP-673451组（每组n = 6）：低剂量（20 mg / kg）和高剂量（40 mg / kg）组（载体10％1-甲基-2-吡咯烷酮和90％聚乙二醇300）。用CP-673451（20或40mg / kg /天）或用载体腹膜内给予这些动物。在治疗期间，通过卡尺每天一次以盲法测量植入的肿瘤。还同时测量动物体重。计算肿瘤体积。处理后，杀死小鼠，收获肿瘤并分析。

[参考文献]

[1]. Xi Y, et al. CP-673451, a platelet-derived growth-factor receptor inhibitor, suppresses lung cancer cell proliferation and migration. Onco Targets Ther. 2014 Jul 3;7:1215-21.

[2]. Konotop G, et al. Pharmacological Inhibition of Centrosome Clustering by Slingshot-Mediated Cofilin Activation and Actin Cortex Destabilization. Cancer Res. 2016 Nov 15;76(22):6690-6700.

[3]. Ehnman M, et al. Distinct effects of ligand-induced PDGFRα and PDGFRβ signaling in the human rhabdomyosarcoma tumor cell and stroma cell compartments. Cancer Res, 2013, 73(7), 2139-2149.

[4]. Roberts WG, et al. Antiangiogenic and antitumor activity of a selective PDGFR tyrosine kinase inhibitor, CP-673,451. Cancer Res, 2005, 65(3), 957-966.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
656.3±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₇N₅O₂

[ 分子量 ]:
417.504

[ 闪点 ]:
350.7±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
417.216461

[ PSA ]:
78.43000

[ LogP ]:
2.77

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.677

[ 储存条件 ]:
-20℃

1-[2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基胺

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生物活性

物理化学性质

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