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(ALPHAS)-ALPHA-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-(S)-1H-吲哚-3-乙胺

用途

A-443654 是有效的 Akt1/2/3 抑制剂,抑制Akt1的 Ki 为160 pM。

名称

[ CAS 号 ]:
552325-16-3

[ 中文名 ]:
(ALPHAS)-ALPHA-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-(S)-1H-吲哚-3-乙胺

[ 英文名 ]:
A-443654

[英文别名 ]:

L20
A-443654

生物活性

[ 描述 ]:

A-443654 是有效的 Akt1/2/3 抑制剂,抑制Akt1的 Ki 为160 pM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> AKT

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Akt1:160 pM (Ki)

Akt2:160 pM (Ki)

Akt3:160 pM (Ki)

PKA:6.3 nM (Ki)

PKCγ:24 nM (Ki)

PKCδ:33 nM (Ki)

KDR:3.1 μM (Ki)

cKIT:1.2 μM (Ki)

SRC:2.6 μM (Ki)

Flt1:3.6 μM (Ki)

CDK2:24 nM (Ki)

ERK2:340 nM (Ki)

GSK3β:41 nM (Ki)

CK2:2.4 μM (Ki)

Chk1:2.3 μM (Ki)

RSK2:11 nM (Ki)

MAPK-AP2:3.3 μM (Ki)

[体外研究]

A-443654的Ki值为160 pM,相对于初始的铅分子,效力提高了30,000倍。对于Akt而言,A-443654对PKA的选择性是40倍。 A-443654在细胞内同等地抑制Akt1,Akt2或Akt3。 A-443654在所有三种细胞系中以剂量反应方式降低P-GSK3。 A-443654抑制肿瘤细胞的增殖,EC50为0.1μM[1]。在10A和10CA1a细胞中,A-443654诱导的形态变化非常快速地发生(在2至4小时内),其中10CA1a细胞对A-443654比对10A细胞更敏感。单独的A-443654(2μM)导致10CA1a细胞(但不是10A细胞)在12小时后从板上脱离,而1μM的A-443654使得10CA1a细胞在12小时后从板上脱离。 FACScan分析雷帕霉素和A-443654对10A和10CA1a细胞DNA含量的影响。相比之下,2和5μM的A-443654在8小时的10CA1a细胞中使Bcl-2水平降低30％至40％。然而,雷帕霉素与2或5μMA-443654的组合在10A细胞中显着降低了Bcl-2蛋白水平40％至50％,在10CA1a细胞中显着降低了约70％[2]。与WT细胞相比,A-443654显示出对突变细胞的最大选择性作用,突变细胞的相对生长抑制大于3.5倍[3]。

[体内研究]

A-443654(7.5mg/kg/d,sc)抑制3T3-Akt1侧腹肿瘤模型中的肿瘤生长。 A-443654(50mg/kg,sc)诱导3T3-Akt1侧腹肿瘤中的细胞凋亡。 A-443654(30 mg/kg,sc)导致MiaPaCa-2肿瘤中磷酸化Akt1水平升高[1]。

[细胞实验]

用200μLPBS轻轻洗涤96孔板上的细胞。 Alamar Blue试剂在正常生长培养基中1:10稀释。将稀释的Alamar Blue试剂（100μL）加入到96孔板上的每个孔中，并按照制造商的说明进行温育直至反应完成。使用fmax荧光微量板读数器进行分析，设置在544nm的激发波长和595nm的发射波长。使用制造商提供的SOFTmax PRO软件分析数据。

[动物实验]

免疫功能低下的雄性scid小鼠为6至8周龄。 3T3-Akt1细胞系在我们的实验室中开发和表征。将50％基质胶中的1×106 3T3-Akt1或2×106 MiaPaCa-2和PC-3细胞皮下接种到侧腹。对于早期治疗研究，将小鼠随机分配至治疗组，并在接种后第二天开始治疗。每组分配10只动物，包括对照组。对于已建立的肿瘤研究，允许肿瘤达到指定的大小，并将小鼠分配到具有相等肿瘤大小的治疗组（每组n = 10只小鼠）。通过使用数字卡尺每周两次测量来评估肿瘤大小。使用下式估算肿瘤体积：V = L×W2 / 2。 A-443654在0.2％HPMC的载体中给予sc。 A-674563在5％葡萄糖的载体中口服给药。

[参考文献]

[1]. Luo Y, et al. Potent and selective inhibitors of Akt kinases slow the progress of tumors in vivo. Mol Cancer Ther. 2005 Jun;4(6):977-86.

[2]. Zheng J, et al. Rapamycin sensitizes Akt inhibition in malignant human breast epithelial cells. Cancer Lett. 2010 Oct 1;296(1):74-87.

[3]. Gallia GL, et al. Inhibition of Akt inhibits growth of glioblastoma and glioblastoma stem-like cells. Mol Cancer Ther. 2009 Feb;8(2):386-93.

[4]. Zhao Y, et al. Estrogen receptor alpha and beta regulate actin polymerization and spatial memory through an SRC-1/mTORC2-dependent pathway in the hippocampus of female mice. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017 Nov;174:96-113.

[相关活性小分子]