阿克拉霉素

阿克拉霉素用途

阿克拉霉素A(Aclarubicin)是一种口服有效的蒽环类抗肿瘤抗生素。阿克拉霉素A是拓扑异构酶I和II的抑制剂。阿克拉霉素A抑制核酸,特别是RNA的合成。阿克拉霉素A可能抑制26S蛋白酶复合物以及泛素ATP依赖性蛋白水解[1][2][3]。

阿克拉霉素名称

[ CAS 号 ]:
57576-44-0

[ 中文名 ]:
阿克拉霉素

[ 英文名 ]:
Aclarubicin

[中文别名 ]:

安乐霉素

[英文别名 ]:

aclacur
ACLARUBLCIN
Aclacin
Jaclacin
ACM
Aclarubicin
Aelacinon
EINECS 260-824-3
MFCD00866250
ma144-a1

阿克拉霉素生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 拓扑异构酶

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA/RNA合成

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 蛋白酶体

[ 靶点 ]

Topoisomerase I

Topoisomerase II

[体外研究]

阿克拉霉素A(0-120μM,30分钟)以剂量依赖性方式抑制兔网织红细胞的泛素ATP依赖性蛋白水解活性,IC50为52μM。但它不能抑制泛素化[1]。痤疮霉素A在泛素与蛋白质结合后抑制泛素ATP依赖性蛋白水解[1]。Aclacinomycin A(0-2.4μM,3小时)抑制topo II催化活性[2]。阿克拉霉素A(0-1.8μM,3h)对V79和irs-2细胞的增殖率有负面影响[2]。当使用红色滤光片进行荧光显微镜检查时(激发530-550 nm/发射575 nm),暴露于Aclacinomycin A的人宫颈癌HeLa细胞在细胞质中显示出明亮的荧光信号[3]。细胞活力测定[2]细胞系：V79和irs-2细胞浓度：0、0.006、0.12、1.2和2.4μM培养时间：3小时结果：以剂量依赖的方式抑制拓扑学II催化活性。与未处理的细胞相比,ACLA处理的细胞中topo II催化活性的损失在所有情况下都是显著的。细胞增殖测定[2]细胞系：V79和irs-2细胞浓度：0、0.12、0.25、0.37、0.6、1.2、1.8μM培养时间：3小时结果：对V79和ir-2细胞的增殖率显示出剂量依赖性的负效应,但在大多数测试的ACLA剂量下,放射敏感性irs-2细胞中存活集落的减少更高。

[体内研究]

在小鼠白血病P-388模型中,阿昔洛韦A(0.75-6 mg/kg,IP,每日)剂量依赖性地显示肿瘤生长[4]。阿克拉霉素A(0.6-20 mg/kg,口服,每日)对白血病L-1210具有抗肿瘤作用[4]。口服给药后,阿昔洛韦A在小鼠、大鼠和狗体内吸收良好。小鼠口服LD50(76.5 mg/kg)约为静脉注射LD50(35.6 mg/kg)的两倍[4]。动物模型：DBA/2,CDF1(BALB/c×DBA/2)小鼠,白血病P-388(90-110 g)[4]。剂量：0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg给药：移植后3小时开始,每天腹膜内给药10天。结果：抑制肿瘤生长。动物模型：患有白血病L-1210的CDF1小鼠[4]剂量：0.6 mg/kg、1.25 mg/kg、2.5 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg给药：口服,每天1至9天结果：对白血病L-1210显示抗肿瘤作用。

阿克拉霉素物理化学性质

[ 密度 ]:
1.42 g/cm3

[ 沸点 ]:
897.7ºC at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
151-153ºC

[ 分子式 ]:
C₄₂H₅₃NO₁₅

[ 分子量 ]:
811.86800

[ 闪点 ]:
496.7ºC

[ 精确质量 ]:
811.34200

[ PSA ]:
217.05000

[ LogP ]:
3.15770

[ 折射率 ]:
1.629

[ 储存条件 ]:
库房通风低温干燥,与食品原料分开存放

阿克拉霉素安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R25

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S36/37/39-S45

[ 危险品运输编码 ]:
3249

[ RTECS号 ]:
QI9279300

[ 包装等级 ]:
II

[ 危险类别 ]:
6.1(a)

阿克拉霉素制备

发酵制取，产生菌为Streptomyces galilacus。先准备含有下列物质的水溶液：1%的土豆粉，1%的葡萄糖，1.5%的Prorich，0.1%的KH2PO4，0.1%的KH2PO4，0.1%的MgSO4?7H2O，0.3%的NaCl，0.15%的复合矿物质和0.05%的硅酮(KM75)，该水溶液的Ph值为7.0。复合矿物质的成分为：2.8g的CuSO4?5H2O，0.4g的FeSO4?7H2O，3.2g的MnCl2?4H2O和0.8g的ZnSO4?7H2O溶于500ml水中。
100ml上述水溶液在500ml的接有Streptomyces galilaeus MA 144-M1菌种的震荡瓶中，于120℃消毒15min。在往复振荡器中，于28℃进行48h的培养，得到种子液。上述10L的消毒液放入20L的不锈钢发酵罐中，用200ml的种子液接种。在搅拌(240r/min)和充气(5L/min)及28℃下，发酵32h。调至Ph=4.5，和硅藻土吸附剂混合，过滤。该发酵液的滤液和滤饼分别处理。滤饼悬浮于丙酮(3L/kg湿滤饼)，搅拌2h后过滤，滤饼再用丙酮提取1次。如此得到的提取液减压浓缩至1/10体积。发酵液的滤液调至Ph=6.8，用1/3体积的乙酸乙酯提取2次，提取液减压浓缩至1/10体积。得到的20g油状物和20g硅酸混合，用硅酸柱进行层析，先以1：1的苯一丙酮洗脱，该洗脱液废弃。然后以1：3：0和1：3：0.3的苯-丙酮-甲醇洗脱，收集，减压浓缩至干。剩下的11.5g粗品溶于小量乙酸乙酯，再如上进行硅酸柱层析，开始的1：1和2：1的苯-丙酮洗脱液废弃。以1：3和1：5的苯-丙酮将阿克拉霉素B洗脱，然后以1：5：0.5和1：5：1的苯-丙酮-甲醇将阿柔比星洗脱。洗脱液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到4.8g阿柔比星(阿克拉霉素A)和3.5g阿克拉霉素B的粗品。
2.0g阿柔比星粗品溶于小量氯仿，用30g硅胶进行柱层析，先用氯仿和含1.5%甲醇的氯仿溶液将杂质洗脱后，再用含2％甲醇的氯仿溶液将阿柔比星洗脱。洗脱液减压浓缩至干，得到53mg黄色粉末的阿柔比星，熔点129--135℃。