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阿那格雷

阿那格雷用途

阿那格雷酯,一种III型磷酸二酯酶(PDEIII)抑制剂(IC50=36 nM),抑制血小板生成。阿那格雷内酯是一种咪唑喹唑啉衍生物,可作为血小板聚集的抑制剂。阿那格雷内酯具有抗血栓生成作用。血小板降低剂[1]。

阿那格雷名称

[ CAS 号 ]:
68475-42-3

[ 中文名 ]:
氯喳味唑酮

[ 英文名 ]:
Anagrelide

[中文别名 ]:

阿那格雷

[英文别名 ]:

[14C]-Anagrelide
BL 4162A
Anagrelide (INN/BAN)
Anagrelida
UNII-K9X45X0051
Anagrelide
Anagrelidum
Anagrelidum [INN-Latin]
Agrelin
MFCD00866794

阿那格雷生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

研究领域 >> 心血管疾病

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸二酯酶(PDE)

[ 靶点 ]

PDEIII[1]

[体外研究]

阿那格雷内酯能有效抑制骨髓巨核细胞的发育(IC50=26) 纳米[1]。阿那格雷内酯是一种独特的抑制骨髓巨核细胞生成的药物。阿那格雷酯(0.05,0.3,1µM)仅抑制巨核细胞生长,而不抑制非巨核细胞生长。阿那格雷内酯将细胞生长转移到非巨核细胞区,这种作用表明它没有细胞毒性[2]。在亚微摩尔浓度(IC50=16 nM)下,阿那格雷内酯在GIST882细胞系中诱导细胞毒性作用,但在GIST48细胞系中,阿那格雷内酯的活性较弱[3]。阿那格雷内酯在体外降低胃肠道间质瘤(GIST)细胞增殖并促进其凋亡[3]。细胞增殖试验[2]细胞系：巨核细胞和非巨核细胞浓度：0.05,0.3,1µM培养时间：12天结果：在每个试验浓度下仅抑制巨核细胞生长

[体内研究]

阿那格雷内酯在GIST异种移植小鼠模型中有效,KIT外显子9突变可能会带来治疗挑战,因为这些GIST需要高剂量的伊马替尼[3]。在患者来源的小鼠异种移植模型中,阿那格雷内酯抑制GIST生长。阿那格雷内酯在GIST的治疗中具有一定的治疗价值。阿那格雷内酯在GIST异种移植模型中具有抗肿瘤活性[3]。阿那格雷内酯(5 mg/kg/bid)抑制或减少GIST2B、GIST9、GIST882模型中的肿瘤生长[3]。动物模型：携带GIST2B、GIST3、GIST9、GIST882的成年雌性无胸腺小鼠模型[3]剂量：5mg/kg/bid给药：5mg/kg/bid给药或阿那格雷酯和伊马替尼联合给药(以与单药相同的剂量和时间表给药)；10天结果：在这四种模型中的三种(GIST2B、GIST9、GIST882)中抑制或减少肿瘤生长。在GIST2B模型中观察到了最有效的效果,该模型含有导致p.A502_Y503重复的KIT外显子9突变。在该模型中,治疗10天后肿瘤体积减少68%。

[参考文献]

[1]. Guosu Wang, et al. Comparison of the biological activities of Anagrelide and its major metabolites in haematopoietic cell cultures. Br J Pharmacol. 2005 Oct;146(3):324-32.

[2]. Y Hong, et al. Comparison between Anagrelide and hydroxycarbamide in their activities against haematopoietic progenitor cell growth and differentiation: selectivity of Anagrelide for the megakaryocytic lineage. Leukemia. 2006 Jun;20(6):1117-22.

[3]. Olli-Pekka Pulkka, et al. Anagrelide for Gastrointestinal Stromal Tumor. Clin Cancer Res. 2019 Mar 1;25(5):1676-1687.

阿那格雷物理化学性质

[ 密度 ]:
1.8±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
376.5±52.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
280 °C

[ 分子式 ]:
C₁₀H₇Cl₂N₃O

[ 分子量 ]:
256.088

[ 闪点 ]:
181.5±30.7 °C

[ 精确质量 ]:
254.996613

[ PSA ]:
44.70000

[ LogP ]:
1.96

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.791

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
slightly soluble

阿那格雷毒性和生态

CHEMICAL IDENTIFICATION

RTECS NUMBER :: NJ5903150

CHEMICAL NAME :: Imidazo(2,1-b)quinazolin-2(3H)-one, 6,7-dichloro-1,5-dihydro-

CAS REGISTRY NUMBER :: 68475-42-3

LAST UPDATED :: 199612

DATA ITEMS CITED :: 1

MOLECULAR FORMULA :: C10-H7-Cl2-N3-O

MOLECULAR WEIGHT :: 256.10

HEALTH HAZARD DATA

ACUTE TOXICITY DATA

TYPE OF TEST :: TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Unreported

SPECIES OBSERVED :: Human

DOSE/DURATION :: 300 ug/kg/7D

TOXIC EFFECTS :: Behavioral - headache Gastrointestinal - other changes

REFERENCE :: PAACA3 Proceedings of the American Association for Cancer Research. (Waverly Press, 428 E. Preston St., Baltimore, MD 21202) V.1- 1954- Volume(issue)/page/year: 29,212,1988

阿那格雷安全信息

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S3-S7

[ 危险品运输编码 ]:
3163

[ 危险类别 ]:
2.2

[ 海关编码 ]:
2933990090

阿那格雷合成路线

详细合成路线

阿那格雷上下游产品

阿那格雷上游产品

阿那格雷下游产品

阿那格雷制备

208mmol浓硝酸和270mmol浓硫酸混和，冷至室温。在反应瓶中加入200mmol的2，3-二氯甲苯，在冰浴冷却下，慢慢加入上述配好的混酸。加毕，搅拌约10min。任其升温至室温，然后加热至50℃，并在此温度下搅拌3h。静置分层，分出有机层，水洗，加入1%碳酸钠水溶液以中和酸性。用乙酸乙酯萃取，萃取液经水洗、半饱和的食盐水洗、饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。精品经柱层析分离后，得淡黄色固体的2，3-二氯-6-硝基甲苯，收率50%。
24mmol的2，3-二氯-6-硝基甲苯和0.2mmol结晶性过氧化苯甲酰溶于6ml无水四氯化碳，加入3.0mmol溴的四氯化碳溶液(溶解度为0.5g/ml)，在回流状态下用卤灯照。当反应液由深红色变为橙黄色(约3h)而仍有反应物存在时，加入另外3.0mmol的溴，再反应3h。减压除去过量的溴和溶剂，经柱层析提纯后，得2，3-二氯-6-硝基苄基溴，收率70%。
15mmol的2，3-二氯-6-硝基苄基溴溶于75ml无水四氢呋喃，在氮气保护下加入17mmol甘氨酸乙酯盐酸盐和34mmol无水三乙胺，搅拌14h。过滤，滤液减压浓缩，得N-(2，3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸乙酯盐酸盐，收率99%。
N-(2，3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸乙酯盐酸盐经SnCl2/HCl还原得到N-(2，3-二氯-6-氨基苄基)甘氨酸乙酯。
在室温和搅拌下，将0.28gN-(2，3-二氯-6-氨基苄基)甘氨酸乙酯溶于2ml异丙醇中，加入0.24gN-氰基亚胺碳酸二苯酯，搅拌20min。过滤出固体，用小量苯洗，得0.23g(2-氰基亚氨基-5，6-二氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙酸乙酯，收率70.6%。粗品可用二甲基甲酰胺重结晶，熔点268-275℃。
在室温下，将0.163g上述得到的产物悬浮于2ml乙酸中，在100℃搅拌30min。冷却，过滤析出的结晶，用乙腈洗，得0.116g阿那格雷，熔点＞300℃，收率91%。

阿那格雷海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%