UAMC00039 dihydrochloride

UAMC00039 dihydrochloride是高效,可逆,竞争性的dipeptidyl peptidase II抑制剂,IC50值为0.48 nM。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 二肽基肽酶

研究领域 >> 癌症

IC50: 0.48 nM (DPPII)[1]; Ki: 0.082 nM (DPPII)[2]

与DPPIV(IC50 = 165±9μM)相比,UAMC00039的IC50为0.48±0.04 nM,对DPPII具有高选择性,DPP活性不是由DPPII或DPPIV引起的。 UAMC00039似乎是一个很有前途的工具,可以揭示DPPII的功能以及验证其作为治疗靶标的潜力[1]。 DPPII抑制剂在细胞培养中的功效不仅取决于抑制剂对酶的效力,还取决于其在培养基中的稳定性及其进入细胞的能力。 UAMC00039在37℃培养基和DPPII测定缓冲液中稳定至少48小时。该化合物能够在1分钟内进入PBMC,导致细胞内DPPII活性的浓度依赖性抑制,而不影响“非DPPII”DPP活性。 1和100μMUAMC00039抑制PBMC和U937细胞的DPPII活性超过90％[2]。

在大鼠和小鼠(口服给药后)和兔(静脉内给药后)的外周器官中观察到DPPII而非DPPIV的剂量依赖性抑制。口服2mg/kg UAMC00039不会引起急性毒性症状,并且不会对以下评估的功能产生任何显着变化：一般行为,体温,呼吸,出血时间,血压,尿量,肝功能,空腹血糖和胃肠道参数如酸度,运动性和刺激性[1]。

在37℃下监测UAMC00039在RPMI培养基或测定缓冲液（50mM二甲胂酸盐缓冲液pH5.5）中的稳定性。在不同时间点（最多48小时）测量抑制剂抑制DPPII的能力（IC50）。将U937细胞与各种浓度的UAMC00039在37℃下在RPMI中孵育15分钟。然后用PBS洗涤细胞，裂解并测定DPPII活性。通过PBMC与UAMC00039（0.01nM-1μM）在RPMI中于37℃温育1,5,15,30和60分钟产生浓度 - 响应和时间 - 响应曲线。使用100mM HEPES缓冲液pH7.4,10mM EDTA，70μg/ mL抑肽酶和1％辛基葡糖苷[2]在4℃下将沉淀的细胞裂解过夜。

大鼠：在所有体内测定中，盲目地以2mg / kg（-5μmol/ kg，在2％吐温80,10mL / kg的载体中）口服施用UAMC00039。对于每个测定，同时分析参考化合物和媒介物对照。对于体内研究，每种条件测试3至5只动物[1]。

[1]. Maes MB, et al. In vivo effects of a potent, selective DPPII inhibitor: UAMC00039 is a possible tool for the elucidation of the physiological function of DPPII. Adv Exp Med Biol. 2006;575:73-85.

[2]. Maes MB, et al. Dipeptidyl peptidase II and leukocyte cell death. Biochem Pharmacol. 2006 Jun 28;72(1):70-9.

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