TG 100572

TG 100572是多靶点激酶抑制剂,抑制受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinases) 和Src激酶 (Src kinases); 对VEGFR1,VEGFR2,FGFR1,FGFR2,PDGFRβ,Fgr,Fyn,Hck,Lck,Lyn,Src,Yes 的 IC50 值分别为2,7,2,16,13,5,0.5,6,0.1,0.4,1,0.2 nM。

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究领域 >> 癌症

VEGFR1:2 nM (IC50)

VEGFR2:7 nM (IC50)

FGFR1:2 nM (IC50)

FGFR2:16 nM (IC50)

PDGFRβ:13 nM (IC50)

TG 100572显示针对Src家族的亚纳摩尔活性以及RTK,例如VEGFR1和R2,FGFR1和R2,以及PDGFRβ。 TG 100572抑制血管内皮细胞增殖(ED50 = 610±71 nM)并阻断VEGF诱导的细胞外信号调节激酶的磷酸化。 TG 100572在快速增殖但不是静止的内皮细胞培养物中诱导细胞凋亡[1]。 TG 100572显示抑制hRMVEC细胞增殖,IC50为610±72nM。这表明TG 100572具有抑制眼内皮细胞VEGF功能的治疗潜力,这是AMD和PDR等疾病中病理性血管生成的一个促成因素[2]。

在激光诱导的脉络膜新生血管(CNV)的小鼠模型中全身递送TG 100572引起CNV的显着抑制,但伴随体重减轻提示全身毒性[1]。在脉络膜和巩膜中在30分钟(T max)= 0.5小时内达到23.4μM(C max)的TG 100572的浓度。然而,视网膜中TG 100572的水平相对较低。 TG 100572在眼组织中的半衰期很短;因此,化合物局部施用最小tid以维持眼睛中的适当药物水平。使用TG 100572的配方中可达到的最大浓度为0.7％w/v [2]。

对于增殖测定，将在96孔簇板中铺板的人视网膜微血管EC在TG 100572（2nM-5μM）或DMSO存在下培养48小时;培养基含有10％FBS，50μg/ mL肝素和50ng / mL rhVEGF。然后使用基于XTT的测定法评估细胞数量[1]。

小鼠：C57BL / 6小鼠（15-20g）腹膜内给药，每天两次，每次5mg，每次5mg / kg TG 100572，然后在第5天单剂量，5小时后取血浆样品，对动物实施安乐死，并且眼睛外翻。或者，给小鼠局部给予TG 100572或相关前药（例如，TG 100801），通过向双眼递送单次10μL滴剂总共两天，并且在0.5,1,3之前收获血浆和眼睛。第2天给药后5或7小时[1]。

[1]. Doukas J, et al. Topical administration of a multi-targeted kinase inhibitor suppresses choroidal neovascularization and retinal edema. J Cell Physiol. 2008 Jul;216(1):29-37.

[2]. Palanki MS, et al. Development of prodrug 4-chloro-3-(5-methyl-3-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}-1,2,4-benzotriazin-7-yl)phenyl benzoate (TG100801): a topically administered therapeutic candidate in clinical trials for the treatment of age-related macular degeneration. J Med Chem. 2008 Mar 27;51(6):1546-59.

尼达尼布 | Infigratinib (BGJ398) | 1,3-二氢-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 | AZD4547 | 甲磺酸阿帕替尼 | 萨拉卡蒂尼(AZD0530) | [1-[2-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基]胺 | PD173074 | PP2 (AG 1879) | Foretinib | 厄达替尼 | A 419259三盐酸盐 | 8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺 | 3-四聚丙烯基二氢-2,5-呋喃二酮 | 利尼伐尼