GDC-0879

GDC-0879 是一种有效的选择性 B-Raf 抑制剂,IC50 为 0.13 nM。

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫

研究领域 >> 癌症

B-Raf:0.13 nM (IC50)

GDC-0879也抑制pERK,IC50为63 nM [1]。 GDC-0879代表了一种新的有效和选择性B-Raf抑制剂,正被评估为潜在的抗肿瘤剂。 GDC-0879在V600E B-Raf突变细胞系中显示出对Raf/MEK/ERK信号传导途径的有效抑制,其中低细胞pMEK1抑制IC50估计分别在A375黑素瘤和Colo205结肠癌细胞中为59和29nM [2]。

在小鼠MCT中口服施用15,25,50,100和200mg/kg后,GDC-0879的药代动力学参数估计如下：ka = 8.20h -1,ke = 0.59h -1,表观体积分布= 6.19 L/kg [2]。

使用A375和Colo205细胞测定GDC-0879对pMEK抑制的体外IC 50估计。简言之，将A375或Colo205细胞与一系列GDC-0879浓度（0.5nM至6.75μM）孵育25分钟。裂解细胞，裂解物在16,100g离心30分钟，测定总蛋白水平。酶联免疫吸附测定试剂盒用于测定96孔格式的pMEK1和总MEK1蛋白水平。一式两份地分析样品，每孔20μg蛋白质。使用用重组pMEK1或MEK1测定的标准曲线，将450nm处获得的光密度转换为每毫升（对于pMEK1）或毫微克/毫升（对于总MEK1）的单位。然后将pMEK1 /总MEK1比率计算为每纳克单位。使用GraphPad Prism 4.02版[2]通过非线性回归估计pMEK1抑制的IC50估计值。

小鼠[2]雌性无胸腺nu / nu小鼠（体重25-28g）口服剂量为15,25,50,100和200mg / kg GDC-0879。在给药后0.5,1,2,4,8和24小时通过心脏穿刺（末端收集）收集血液样品（~1mL）到含有K2EDTA抗凝血剂的管中。收集后立即将血液与K2EDTA混合并储存在冰上。在30分钟内，将血液样品在4℃下以约1000至1500g离心5分钟，并收获血浆。将血浆样品储存在-80°C直至分析[2]。

[1]. Hansen JD, et al. Potent and selective pyrazole-based inhibitors of B-Raf kinase. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Aug 15;18(16):4692-5.

[2]. Wong H, et al. Pharmacodynamics of 2-[4-[(1E)-1-(hydroxyimino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl]-3-(pyridine-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]ethan-1-ol (GDC-0879), a potent and selective B-Raf kinase inhibitor: understanding relationships between systemic concentrations, phosphorylated mitogen-activated protein kinase kinase 1 inhibition, and efficacy. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Apr;329(1):360-7.

PLX8394 | 多马莫德 | PLX-4720 | Encorafenib | LY3009120 | GW 5074 | RAF265 | 3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺 | RAF709 | Agerafenib | LXH254 | TAK-632 | PLX7904 | HG6-64-1 | Ro 5126766