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Refametinib (RDEA119, Bay 86-9766)

Refametinib (RDEA119, Bay 86-9766)用途

Refametinib 是一种有效的选择性 MEK1/MEK2 抑制剂，IC₅₀ 分别为 19 nM 和 47 nM。

Refametinib (RDEA119, Bay 86-9766)名称

[ CAS 号 ]:
923032-37-5

[ 中文名 ]:
Refametinib

[ 英文名 ]:
Refametinib

[英文别名 ]:

3e8n
BAY 86-9766
UNII-JPX07AFM0N
RDEA119
Refametinib

Refametinib (RDEA119, Bay 86-9766)生物活性

[ 描述 ]:

Refametinib 是一种有效的选择性 MEK1/MEK2 抑制剂,IC50 分别为 19 nM 和 47 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

MEK1:19 nM (IC50)

MEK2:47 nM (IC50)

[体外研究]

Refametinib(RDEA119,BAY 869766)选择性地直接结合MEK1/2酶中的变构袋。 Refametinib以非ATP竞争性方式(MEK1 IC 50 = 19 nM,MEK2 IC 50 = 47 nM)有效抑制酶抑制测定中的MEK活性,通过将来自ATP的放射性磷酸盐掺入ERK作为底物来确定。 Refametinib有效抑制MEK活性,如通过ERK1/2在不同组织来源的几种人癌细胞系和BRAF突变状态的磷酸化所测量的,EC50值范围为2.5至15.8nM。 Refametinib抑制具有功能获得性V600E BRAF突变体的人癌细胞系的贴壁依赖性生长,GI50值范围为67至89nM。相比之下,Refametinib对具有野生型BRAF(A431细胞)或携带BRAF突变G464V的MDA-MB-231细胞的细胞系具有显着较低的生长抑制效力,其显示出固有激酶活性的最小(<2倍增加)增强。。在不依赖锚定的条件下,所测试的所有细胞系的GI 50值相似(40-84nM)。在锚定非依赖性条件下,MDA-MB-231和A431细胞对Refametinib显着更敏感[1]。

[体内研究]

Refametinib(RDEA119,BAY 869766)是一种口服,有效,非ATP竞争性,高选择性MEK1/2抑制剂,在人肿瘤异种移植模型中具有活性,在动物的治疗暴露范围内具有良好的耐受性。发现黑素瘤A375肿瘤异种移植物对Refametinib治疗敏感,在每日一次×14时间表上以25和50mg/kg/d口服给予54％和68％肿瘤生长抑制(TGI)。在这种每日一次的时间表中,在A375肿瘤中也观察到显着的肿瘤生长延迟(TGD)和消退。例如,观察到五到八个完全或部分反应(CR/PR)和多达六个无肿瘤幸存者(TFS)。每隔一天以100mg/kg给予Refametinib的效果不如每日给药25或50mg/kg。当Refametinib按每日两次的时间表给药时,它比每日一次的时间表更有效[1]。

[激酶实验]

使用mERK2 K52A T183A作为底物测定MEK1激酶活性。在25mM HEPES（pH 7.8），1mM MgCl 2,50mM NaCl，0.2mM EDTA和50μMATP存在下，首先用0.02单位或1.5nM RAF1激活重组MEK1酶（5nM）30分钟。 25℃。通过添加2μM的mERK2 K52A T183A和2.5μCi[γ-33P] ATP在20μL的总体积中开始反应。类似地测定MEK2激酶活性，除了不需要通过RAF1激活并且在测定中使用11nM的MEK2酶（活性）。进行激酶分析。使用Z'-LYTE生化测定。对于205种激酶，Refametinib以10μM一式四份进行测定[1]。

[细胞实验]

对于贴壁依赖性生长抑制实验，将A375，SK-Mel-28，A431，Colo205，HT-29，MDA-MB-231和BxPC3细胞系以1,000 /20μL/孔接种于白色384孔板中或白色96孔微孔板，4,000 /100μL/孔。在37℃，5％CO 2和100％湿度下孵育24小时后，将Refametinib在37℃温育48小时并使用CellTiter-Glo进行测定。对于96孔不依赖锚定的生长测定，“超低结合”板的孔用完全RPMI 1640中的60μL0.15％琼脂糖溶液填充。然后，60μL在0.15％琼脂糖中含有9,000个细胞的完整RPMI 1640每孔加入。 24小时后，加入60μL不含琼脂糖的完全RPMI 1640的3x药物溶液。 7天后，每孔加入36μL6×MTS试剂。在37℃下2小时后，在M5读板器上测定490nm处的吸光度。使用GraphPad Prism 4 [1]进行非线性曲线拟合。

[动物实验]

小鼠[1]雌性无胸腺裸鼠用于所有功效研究，除了使用雄性小鼠的Colo205研究2。小鼠皮下注射1×106个肿瘤细胞（Colo205和A431）或~1mm3肿瘤碎片（A375和HT-29）。通过卡尺测量监测肿瘤体积。对于功效分析，当肿瘤为80至185mm 3时开始治疗。 Refametinib（25和50 mg / kg / d）通过口服强饲法每日一次或每日两次，持续14 d，或每2 d一次，共14次[1]。

[参考文献]

[1]. Iverson C, et al. RDEA119/BAY 869766: a potent, selective, allosteric inhibitor of MEK1/2 for the treatment of cancer. Cancer Res. 2009 Sep 1;69(17):6839-47.

[相关活性小分子]

Refametinib (RDEA119, Bay 86-9766)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.8±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
566.9±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₉H₂₀F₃IN₂O₅S

[ 分子量 ]:
572.337

[ 闪点 ]:
296.7±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
572.008972

[ PSA ]:
116.27000

[ LogP ]:
4.78

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.660

[ 储存条件 ]:
-20℃

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