依鲁替尼

Ibrutinib (PCI-32765) 是选择性,不可逆的 Btk 抑制剂,IC50 值为 0.5 nM。

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BTK

研究领域 >> 癌症

IC50: 0.5 nM (Btk)

依鲁替尼(PCI-32765)选择性抑制B细胞信号传导和激活。它抑制Btk的自身磷酸化(IC50 = 11 nM),Btk生理底物PLCγ的磷酸化(IC50 = 29 nM),以及进一步下游激酶ERK的磷酸化(IC50 = 13 nM)[1]。依鲁替尼(PCI-32765)抑制BCR活化的原代B细胞增殖(IC50 = 8nM)。在FcγR刺激后,依鲁替尼(PCI-32765)抑制原代单核细胞中TNFα,IL-1β和IL-6的产生(IC50分别为2.6,0.5,3.9nM)[3]。

依鲁替尼(PCI-32765)(3.125-50 mg/kg,po)降低循环自身抗体的水平,并完全抑制胶原诱导的关节炎小鼠的疾病。依鲁替尼(PCI-32765)抑制MRL-Fas(lpr)狼疮模型中的自身抗体产生和肾病的发展。依鲁替尼(PCI-32765)(3.125-50 mg/kg,po)可减少MRL-Fas(lpr)小鼠的肾脏疾病和自身抗体产生[1]。依鲁替尼(PCI-32765)(0.1μM)抑制激活诱导的CLL细胞增殖,诱导B细胞选择性细胞毒性,与T细胞相比,但改变激活诱导的T细胞细胞因子的产生[2]。依鲁替尼(PCI-32765)剂量依赖性地且有效地逆转治疗性CIA模型中的关节炎性炎症,ED50为2.6mg/kg /天。依鲁替尼(PCI-32765)也可预防CAIA模型中的临床关节炎[3]。

通过Ficoll-Hypaque梯度分离从健康人志愿者的外周血单核细胞分离原代人B细胞，然后使用人Miltenyl人B细胞分离试剂盒II进行阴性选择。在0.2 mL RPMI加10％FBS中，100,000克B细胞用依鲁替尼（PCI-32765）（0.3 nM-10μM）在一式三份孔中或载体对照中以0.1％DMSO终浓度在37°C下处理30分钟，5％ CO2，然后用10μg/ mL抗IgM F（ab'）2,5μg/ mL抗CD3 / CD28作为阴性对照或0.5μg/ mL PMA（Phorbal 12-myristate 13-acetate）刺激细胞积极的控制。在37℃，5％CO 2下刺激B细胞72小时。用Cell Titer Glo试剂测量增殖并在发光计上测量。

在第0天和第21天用含有牛II型胶原的弗氏'完全佐剂注射雄性DBA1 / 10laHsd小鼠。在第21天至第35天，当每只动物的平均临床评分为1.5（以5的等级）时，将小鼠随机分入治疗组。入选后开始依鲁替尼（PCI-32765）治疗（1.56-12.5mg / kg，口服）并持续18天。每只爪子每天给予每只小鼠临床评分。使用以下标准进行临床评分评估：0 =正常; 1 =一只后爪或前爪关节受影响或最小弥漫性红斑和肿胀; 2 =两个后爪或前爪关节受累或轻度弥漫性红斑和肿胀; 3 =三个后爪或前爪关节受累或中度弥漫性红斑和肿胀; 4 =明显弥漫性红斑和肿胀或四位关节受影响; 5 =严重的弥漫性红斑和整个爪子严重肿胀，无法弯曲数字。

[1]. Honigberg LA, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jul 20;107(29):13075-80.

[2]. Herman SE, et al. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood. 2011 Jun 9;117(23):6287-96.

[3]. Chang BY, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 ameliorates autoimmune arthritis by inhibition of multiple effector cells. Arthritis Res Ther. 2011 Jul 13;13(4):R115.

[4]. Wu H, et al. Irreversible inhibition of BTK kinase by a novel highly selective inhibitor CHMFL-BTK-11 suppresses inflammatory response in rheumatoid arthritis model. Sci Rep. 2017 Mar 28;7(1):466.

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