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[(4R,5S)-4,5-双(4-氯苯基)-2-[4-(1,1-二甲基乙基)-2-乙氧基苯基]-4,5-二氢-4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基][4-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-哌嗪基]甲酮

用途

RG7112 是临床上第一个可口服的 MDM-2/p53 抑制剂,Kd 值为 11 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
939981-39-2

[ 中文名 ]:
[(4R,5S)-4,5-双(4-氯苯基)-2-[4-(1,1-二甲基乙基)-2-乙氧基苯基]-4,5-二氢-4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基][4-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-哌嗪基]甲酮

[ 英文名 ]:
RG7112

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

RG7112 是临床上第一个可口服的 MDM-2/p53 抑制剂,Kd 值为 11 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53
研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Kd: 11 nM (MDM2)[1]


[体外研究]

RG7112(2.5μM)对脂肪肉瘤细胞的增殖具有更高的活性,尤其是那些具有野生型p53的细胞。用Nutlin-3A或RG7112处理细胞诱导p53-WT细胞系93T449中的细胞周期停滞和凋亡。在HT-1080,SW684,93T449和SW872细胞中,RG7112处理比Nutlin-3A降低细胞活力[1]。 RG7112显示针对一组实体瘤细胞系的有效抗肿瘤活性。用RG7112处理表达野生型p53的癌细胞激活p53途径,导致细胞周期停滞和细胞凋亡[2]。

[体内研究]

RG7112与LNCaP异种移植肿瘤中的雄激素剥夺高度协同。对于处于非毒性浓度的携带异种移植物的小鼠,RG7112(25-200mg/kg,po)引起增殖/凋亡生物标志物的剂量依赖性变化以及肿瘤抑制和消退[2]。

[细胞实验]

将肉瘤细胞接种在具有整合传感器电极阵列的96孔E板中。 24小时后，用不同的RG7112浓度处理细胞，并使用xCELLigence实时细胞分析仪无创地，无标记地监测细胞增殖长达72小时。与xCELLigence系统一起使用的96孔E板在其底部表面上具有金电极，用作由贴壁细胞的数量和细胞状态（包括细胞活力，形态和粘附）修饰的交流电传感器。称为细胞指数（CI）的无量纲参数被推导为测量的电阻抗的相对变化以表示细胞状态。归一化到中等转换/治疗时间的CI在xCELLigence记录中呈现。

[动物实验]

对于使用激素依赖性LNCaP异种移植物的研究，阉割的雄性Balb / c裸体在皮下接种前5天植入12.5mg缓释睾酮丸，悬浮于0.2mL Matrigel：PBS中的1×10 7个细胞。当平均肿瘤体积达到约150至400mm 3时，将小鼠随机分入治疗组（每组n = 10）。小鼠接受载体（1％Klucel LF / 0.1％吐温80）或RG7112，以指定剂量（25-200mg / kg）作为口服混悬液给药。为了评估在携带LNCaP异种移植物的小鼠中与RG7112组合的雄激素消融治疗，在氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉下除去睾酮小丸。通过卡尺测量监测肿瘤体积，并且每周记录体重2至3次。

[参考文献]

[1]. Obrador-Hevia A, et al. RG7112, a small-molecule inhibitor of MDM2, enhances trabectedin response in soft tissue sarcomas. Cancer Invest. 2015;33(9):440-50.

[2]. Tovar C, et al. MDM2 small-molecule antagonist RG7112 activates p53 signaling and regresses human tumors in preclinical cancer models. Cancer Res. 2013 Apr 15;73(8):2587-97.

[3]. Verreault M, et al. Preclinical Efficacy of the MDM2 Inhibitor RG7112 in MDM2-Amplified and TP53 Wild-type Glioblastomas. Clin Cancer Res. 2016 Mar 1;22(5):1185-96.

[4]. Makii C, et al. MDM2 is a potential therapeutic target and prognostic factor for ovarian clear cell carcinomas with wild type TP53. Oncotarget. 2016 Nov 15;7(46):75328-75338.


[相关活性小分子]

2-(2-亚氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-3-基)-1-P-苯甲基乙酮氢溴酸盐 | 伊达萨努特林(RG-7388) | 4-[[(4S,5R)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-YL]羰基]-2-哌嗪酮 | AMG 232 | 环状抑制剂-α氢溴酸盐 | 维生素E醋酸酯 | PRIMA-1Met | HDM201 | SAR405838 | RITA | NVP-CGM097 | N-[[[4-(乙酰氨基)苯基]氨基]硫代甲酰]-4-叔丁基苯甲酰胺 | SJ-172550 | CBL0137盐酸盐

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
790.4±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C38H48Cl2N4O4S

[ 分子量 ]:
727.783

[ 闪点 ]:
431.8±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
726.277344

[ PSA ]:
90.90000

[ LogP ]:
6.67

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.598

[ 储存条件 ]:
-20℃

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