1346574-57-9

• 常用中文名：GSK126
• 常用英文名：GSK126
• CAS号：1346574-57-9
• 分子式：C₃₁H₃₈N₆O₂
• 分子量：526.672
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 表观遗传学(Epigenetics) Histone Methyltransferase 抑制剂
• 发布时间：2017-04-30 13:38:41
• 更新时间：2024-01-04 19:14:06
• GSK126 是一种有效,选择性的 EZH2 甲基转移酶抑制剂,IC50 为 9.9 nM。

名称

• 中文名: GSK126
• 英文名: 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)indole-4-carboxamide
• 英文别名: N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)methyl]-3-methyl-1-[(1S)-1-methylpropyl]-6-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-1H-indole-4-carboxamide; CS-1401; 1-[(2S)-2-Butanyl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)methyl]-3-methyl-6-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-1H-indole-4-carboxamide; GSK126||GSK-126|GSK 126; 1H-Indole-4-carboxamide, N-[(1,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-3-pyridinyl)methyl]-3-methyl-1-[(1S)-1-methylpropyl]-6-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-; (S)-1-sec-butyl-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3-methyl-6-(6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-1H-indole-4-carboxamide; GSK126; QC-9703

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 823.4±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₁H₃₈N₆O₂
• 分子量: 526.672
• 闪点: 451.8±34.3 °C
• 精确质量: 526.305603
• PSA: 98.80000
• LogP: 3.14
• 蒸汽压: 0.0±3.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.654
• 储存条件: 室温，干燥，密封

生物活性

• 描述: GSK126 是一种有效,选择性的 EZH2 甲基转移酶抑制剂,IC50 为 9.9 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域
  信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  EZH2:9.9 nM (IC50)

• 体外研究: GSK126有效地抑制野生型和突变型EZH2甲基转移酶活性,具有相似的效力(Ki = 0.5-3nM),与使用的底物无关,并且与S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争并且与肽底物不竞争。 GSK126对其他甲基转移酶和多种其他蛋白质类别(EZH1,IC50 = 680 nM)具有高选择性[1]。用GSK126处理三种SCLC细胞系诱导生长抑制。用0.5,2和8μMGSK126处理SCLC细胞系(Lu130,H209和DMS53),并通过WST-8测定分析生长曲线。在所有三种细胞系中,观察到GSK126处理对细胞生长的抑制在8μM,而Lu130和H209对GSK126更敏感,即使在较低剂量下也是如此[2]。
• 体内研究: 在雌性米色SCID小鼠中以每20g体重0.2mL的剂量体积腹膜内施用GSK126。 GSK126有效抑制EZH2突变体DLBCL细胞系的增殖,并显着抑制EZH2突变体DLBCL异种移植物在小鼠中的生长[1]。
• 激酶实验: 制备含有野生型或突变体（A677G，Y641N，Y641C，Y641H，Y641S或Y641F）EZH2的五元PRC2复合物（Flag-EZH2，EED，SUZ12，AEBP2，RbAp48）。将GSK126溶解在DMSO中，并以0.6nM至300nM的浓度进行测试，最终DMSO浓度为2.5％。与在体外优选H3K27me0作为底物的野生型EZH2相反，EZH2 Y641突变体优选H3K27me2并且对H3K27me0或H3K27me1具有很小的活性。 A677G突变体不同于EZH2的野生型和Y641突变体形式，因为它有效甲基化H3K27me0，H3K27me1和H3K27me2;因此，使用K27me0（野生型，A677G EZH2），K27me1（A677G EZH2）或K27me2（A677G，Y641N，Y641C，Y641H，Y641S和Y641F EZH2）的组蛋白H3肽（残基21-44;最终10μM）作为甲基转移酶底物。将GSK126加入板中，然后加入6nM EZH2复合物和肽。由于GSK126的效力处于或接近[SAM] = Km的测定的紧密结合极限，因此在竞争性底物SAM相对于其Km的高浓度下测量IC 50值（其中SAM Km为7.5μMSAM） 0.3μM）[1]。
• 细胞实验: 将引入JUB和PTRF的DMS53细胞以1×10 3细胞/孔的密度接种在96孔板中，并使用WST-8试剂盒在12,36,60和84小时分析细胞生长。还使用WST-8试剂盒分析了通过DZNep或GSK126处理的Lu130，H209和DMS53的细胞生长。将DZNep以5mM溶解在PBS中，并以5μM的终浓度培养细胞。将GSK126以10mM溶解于DMSO中，并以0.5,2和8μM培养细胞[2]。
• 动物实验: 小鼠[1] GSK126或媒介物以0.2mL / 20g体重的剂量体积腹膜内施用。将100％基质胶中的Pfeiffer或KARPAS-422细胞（1×107）皮下植入雌性米色SCID小鼠中。用卡尺测量肿瘤，并根据肿瘤大小随机分组到治疗组中。对于功效研究，在开始给药之前在每个治疗组中随机化10只小鼠，并且一旦肿瘤体积在Pfeiffer和KARPAS-422研究中为约200mm 3并且在KARPAS-422间歇给药研究中为500mm 3，则开始GSK126治疗。称重小鼠并用卡尺每周两次测量肿瘤。假设两个方差相等的样本进行双尾t检验。
• 参考文献:

  [1]. McCabe MT, et al. EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature. 2012 Dec 6;492(7427):108-12.

  [2]. Sato T, et al. PRC2 overexpression and PRC2-target gene repression relating to poorer prognosis in small cell lung cancer. Sci Rep. 2013 May 29;3:1911.

安全

• 危害码 (欧洲): Xi

合成路线

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文献：WO2011/140324 A1, ; Page/Page column 83-84 ; WO 2011/140324 A1

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文献：WO2011/140324 A1, ; WO 2011/140324 A1

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