1339928-25-4

• 常用中文名：N-羟基-2-[[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基](甲基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺
• 常用英文名：CUDC-907
• CAS号：1339928-25-4
• 分子式：C₂₃H₂₄N₈O₄S
• 分子量：508.553
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 表观遗传学(Epigenetics) HDAC 抑制剂
• 发布时间：2018-12-14 21:05:26
• 更新时间：2024-01-03 15:23:19
• Fimepinostat (CUDC-907) 有效抑制 I 型 PI3K 及 I 和 II 型 HDAC 酶,作用于 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ 和 HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10 ,IC50 分别为 19/54/39 nM 和 1.7/5.0/1.8/2.8 nM。

名称

• 中文名: N-羟基-2-[[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基](甲基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺
• 英文名: N-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide
• 英文别名: N-Hydroxy-2-[{[2-(6-methoxy-3-pyridinyl)-4-(4-morpholinyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl}(methyl)amino]-5-pyrimidinecarboxamide; PI3K/HDAC Inhibitor centn; 5-Pyrimidinecarboxamide, N-hydroxy-2-[[[2-(6-methoxy-3-pyridinyl)-4-(4-morpholinyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]methylamino]-; CUDC-907; PI3K/HDAC Inhibitor

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₃H₂₄N₈O₄S
• 分子量: 508.553
• 精确质量: 508.164124
• PSA: 170.45000
• LogP: 2.39
• 外观性状: 白色至粉色固体
• 折射率: 1.696
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Fimepinostat (CUDC-907) 有效抑制 I 型 PI3K 及 I 和 II 型 HDAC 酶,作用于 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ 和 HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10 ,IC50 分别为 19/54/39 nM 和 1.7/5.0/1.8/2.8 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HDAC
  信号通路 >> 表观遗传学 >> HDAC
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PI3Kα:19 nM (IC50)

  PI3Kβ:54 nM (IC50)

  PI3Kδ:39 nM (IC50)

  PI3Kγ:311 nM (IC50)

  HDAC1:1.7 nM (IC50)

  HDAC2:5 nM (IC50)

  HDAC3:1.8 nM (IC50)

  HDAC4:409 nM (IC50)

  HDAC5:674 nM (IC50)

  HDAC6:27 nM (IC50)

  HDAC7:426 nM (IC50)

  HDAC8:191 nM (IC50)

  HDAC9:554 nM (IC50)

  HDAC10:2.8 nM (IC50)

  HDAC11:5.4 nM (IC50)

• 体外研究: Fimepinostat是HDAC I类和II类酶的有效泛抑制剂,并且观察到它对I类HDAC的效力类似于panobinostat并且大于vorinostat的效力。 Fimepinostat也是I类PI3K激酶的有效抑制剂,PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ的IC50分别为19,54和39 nM。 Fimepinostat在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系H460中显着诱导p21蛋白。 Fimepinostat导致RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中p-STAT3(Y-705)和p-SRC的减少,并降低H1975 NSCLC细胞和BT-中MET和EGFR以及HER2和HER3的磷酸化和总蛋白水平。分别为474个乳腺癌细胞。 Fimepinostat以剂量依赖性方式诱导HCT-116结肠癌细胞中的胱天蛋白酶-3和-7活化。 Fimepinostat有效抑制源自血液和实体肿瘤的癌细胞的生长。 Fimepinostat有效抑制表达突变型或野生型PI3K的细胞增殖[1]。
• 体内研究: Fimepinostat的口服给药以剂量依赖性方式抑制Daudi癌细胞异种移植物的生长。在该模型中观察到100mg/kg的肿瘤停滞,没有明显的毒性。重要的是,在同一模型中,Fimepinostat比GDC-0941,伏立诺他或其最大耐受剂量(MTD)给予的这两种化合物的组合具有更好的功效。此外,Fimepinostat在SU-DHL4弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的异种移植肿瘤模型中静脉内(50mg/kg)或口服(100mg/kg)后导致肿瘤消退或停滞,并导致KRAS中的肿瘤停滞-突变型A549 NSCLC细胞异种移植物[1]。
• 激酶实验: 使用Color-de-Lys测定系统测量I类和II类HDAC的活性。使用ADP-Glo发光激酶测定法测量PI3K的活性。重组PI3K蛋白，N末端GST标记的重组全长人p110和未标记的重组全长人p85的复合物，在杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统中共表达[1]。
• 细胞实验: 将人癌细胞系以每孔5,000至10,000的密度接种在具有推荐培养基的96孔平底板中。然后将细胞与各种浓度的化合物（例如Fimepinostat）在补充有0.5％（v / v）FBS的培养基中孵育72小时。使用Perkin-Elmer ATPlite试剂盒[1]通过测定细胞ATP含量来评估生长抑制。
• 动物实验: 小鼠[1]从Charles River Laboratories获得的6至8周龄雌性无胸腺（裸nu / nu CD-1）或严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠皮下注射3至20×106个细胞的中等悬浮液在右后牙区域100至200μL。如所示，通过口服或通过尾静脉注射施用不同剂量的Fimepinostat，标准抗癌剂或媒介物。
• 参考文献:

  [1]. Qian C, et al. Cancer network disruption by a single molecule inhibitor targeting both histone deacetylase activity and phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Clin Cancer Res. 2012 Aug 1;18(15):4104-13.