| 描述 |
S2157 是 N-烷基化的反式环丙胺 (TCP) 衍生物,是一种有效的赖氨酸特异性脱甲基酶 1 (LSD1) 抑制剂。S2157 在超级增强子区域增加 H3K9 甲基化和相应的 H3K27 脱乙酰化。S2157 抑制 NOTCH3 和 TAL1 基因的转录,从而诱导 TCP 抵抗性急性淋巴细胞白血病 T-ALL 细胞凋亡 (apoptosis)。S2157 有效地透过血脑屏障,几乎可以完全根除 T-ALL 细胞移植小鼠的中枢神经系统白血病。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
LSD1[1]
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| 体外研究 |
S2157对人T-ALL细胞系CEM的IC50值在1.1µM和MOLT4的6.8µM之间的T-ALL细胞系特别有效[1]。S2157(4-20µM；72小时)适度抑制有丝分裂原激活的正常T淋巴细胞[1]。S2157(4-8µM；24小时)诱导细胞凋亡并下调T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞中NOTCH3和TAL1蛋白的表达[1]。细胞活力测定[1]细胞系：正常T淋巴细胞浓度：4、8、12、16、20µM孵育时间：72小时结果：适度抑制丝裂原激活的正常T淋巴细胞。细胞凋亡分析[1]细胞系：T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞浓度：4、6、8µM孵育时间：24小时结果：诱导凋亡,表现为T-ALL细胞中annexin-V反应性增加,呈剂量和时间依赖性,不影响细胞周期分布。Western Blot分析[1]细胞系：T-ALL细胞浓度：4,6,8µM孵育时间：24小时结果：下调T-ALL细胞中NOTCH3和TAL1蛋白的表达。
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| 体内研究 |
S2157(50 mg/kg；IP；每周3次；持续28天)使皮下肿瘤的大小减小到未治疗对照组的20%以下[1]。S2157(50 mg/kg；IP)的T1/2为0.88小时,Cmax为4.33μM,AUC为5.75μM•h[1]。S2157(30mg/kg或50mg/kg；每周两次,持续3周)几乎完全抑制了MOLT4细胞的生长,但并非所有NOD/SCID小鼠的MOLT4细胞生长。S2157在小鼠异种移植模型中根除中枢神经系统白血病[1]。动物模型：非肥胖型糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠MOLT4细胞[1]剂量：50mg/kg给药：IP,每周3次,连续28天。结果：皮下肿瘤缩小到未治疗对照组的20%以下。动物模型：8周龄ICR小鼠[1]剂量：50mg/kg(药代动力学分析)给药：IP结果：T1/2为0.88小时,Cmax为4.33μM,AUC为5.75μM•h。
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| 参考文献 |
[1]. Shiori Saito, et al. Eradication of Central Nervous System Leukemia of T-Cell Origin With a Brain-Permeable LSD1 Inhibitor. Clin Cancer Res. 2019 Mar 1;25(5):1601-1611.
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