1144035-53-9

• 常用中文名：4-[3-氧代-3-(2-氧代-2,3-二氢苯并恶唑-6-基)丙基]哌嗪-1-羧酸 3,5-二氯苄酯
• 常用英文名：PF-8380
• CAS号：1144035-53-9
• 分子式：C₂₂H₂₁Cl₂N₃O₅
• 分子量：478.325
• 相关类别： 信号通路 代谢酶/蛋白酶 磷酸二酯酶(PDE)
• 发布时间：2016-06-22 22:47:55
• 更新时间：2024-01-04 22:41:37
• PF-8380 是一种有效的 autotaxin 抑制剂,体外酶实验和人类全血细胞实验中,IC50 分别为 2.8 nM 和 101 nM。

名称

• 中文名: 4-[3-氧代-3-(2-氧代-2,3-二氢苯并恶唑-6-基)丙基]哌嗪-1-羧酸 3,5-二氯苄酯
• 英文名: 3,5-Dichlorobenzyl 4-(3-oxo-3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)propyl)piperazine-1-carboxylate
• 英文别名: 1-Piperazinecarboxylic acid, 4-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-6-benzoxazolyl)-3-oxopropyl]-, (3,5-dichlorophenyl)methyl ester; 3,5-Dichlorobenzyl 4-[3-oxo-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)propyl]-1-piperazinecarboxylate; (3,5-dichlorophenyl)methyl 4-[3-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)propyl]piperazine-1-carboxylate; PF-8380

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₂H₂₁Cl₂N₃O₅
• 分子量: 478.325
• 精确质量: 477.085815
• PSA: 95.85000
• LogP: 3.63
• 折射率: 1.616
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: PF-8380 是一种有效的 autotaxin 抑制剂,体外酶实验和人类全血细胞实验中,IC50 分别为 2.8 nM 和 101 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸二酯酶(PDE)
  研究领域 >> 炎症/免疫
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 2.8 nM (Autotaxin)[1]

• 体外研究: PF-8380还抑制大鼠自分泌运动因子,FS-3底物的IC50为1.16 nM。当使用由与溶血磷脂酰胆碱(LPC)组合使用的胎儿成纤维细胞产生的酶作为底物时,保持PF-8380的效力。在用PF-8380孵育2小时的人全血中,自分泌运动因子受到抑制,IC50为101 nM [1]。自分泌运动因子(ATX)是一种具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性的酶,催化溶血磷脂酰胆碱(LPC)产生溶血磷脂酸(LPA)。用1μMPF-8380预处理GL261和U87-MG细胞,然后进行4Gy照射,导致克隆形成存活率降低,迁移减少(GL261中33％; U87-MG中P = 0.002和17.9％; P = 0.012) ,减少侵袭(GL261中35.6％; U87-MG中P = 0.0037和31.8％; P = 0.002),并减弱辐射诱导的Akt磷酸化[2]。
• 体内研究: PF-8380的药代动力学特征以1mg/kg的静脉内剂量和1至100mg/kg的口服剂量评估至24小时。 PF-8380的平均清除率为31 mL/min/kg,稳定状态下的分布容量为3.2 L/kg,有效t1/2为1.2 h。口服生物利用度适中,范围为43％至83％。单次口服递增剂量时血浆浓度增加,但Cmax以1至10mg/kg的剂量大约与剂量成比例增加,并且与10至100mg/kg的剂量成比例。根据曲线下面积估算的PF-8380暴露量与剂量大致成比例,线性度高达100 mg/kg。收集后立即测量血浆C16：0,C18：0和C20：0 LPA水平。在0.5小时时3mg/kg剂量观察到LPA水平的最大降低,所有LPA在24小时返回基线或高于基线[1]。用10mg/kg PF-8380治疗使肿瘤相关血管分布适度增加20％(P = 0.497)。与对照组相比,在4 Gy照射前45分钟处理PF-8380与对照组相比,血管性降低了近48％(P = 0.031),与单独接受放射的小鼠相比,降低了65％[P = 0.011] [2] ]。
• 激酶实验: 将FS-3底物以500μM溶解于测定缓冲液中，并在-20℃下以一次性等分试样冷冻最多4周。将重组自分泌运动因子在Tris缓冲盐水（140mM NaCl，5mM KCl，1mM CaCl 2,1mM MgCl 2,50mM Tris，pH 8.0）中稀释，并与化合物在DMSO或DMSO中单独孵育（最终1％DMSO）15在37℃下最小化，并且通过添加终浓度为1μM的FS-3开始反应。使反应在37℃下进行30分钟并在520nm下监测，直至未抑制的对照与无酶对照相比，得到Z'≥0.5。通过使用四参数拟合[1]确定IC50一式三份。
• 细胞实验: 将HUVEC（1×106）和bEnd.3细胞（1×106）铺板于100mm平板中，24小时后，将U87-MG（2×106）和GL261（2×106）细胞接种到transwell插入物上。共培养24小时后，在用0,2,4,6或8Gy照射之前，用1μMPF-8380或载体对照DMSO处理细胞45分钟。在与PF-8380或DMSO共培养的处理之后，计算数量的U87-MG和GL261细胞被电镀以使电镀效率标准化。培养7至10天后，将板用70％EtOH固定，并用1％亚甲蓝染色。通过在显微镜下观察平板计数由> 50个细胞组成的集落。存活分数计算为（菌落数/接种细胞数）/（相应对照的菌落数/接种的细胞数）。通过曲线拟合分析生存曲线，计算D0和n [2]的α/β模型。
• 动物实验: 大鼠[1]使用体重为275至300g的雄性Lewis大鼠并使其适应环境约1周，随意提供食物和水。在研究前至少1天，用异氟烷麻醉动物（起作用）并在颈动脉中植入Culex血管导管。在给药前，将动物在Culex笼中适应过夜。通过使用Culex自动血液采样器的“趋向”功能来维持颈动脉导管的通畅性。在禁食过夜后，通过口服强饲法给动物以1,3,10,30和100mg / kg给予PF-8380。从颈动脉获得血液收集并且在施用后0.25,0.5,1,2,4,6,8和24小时由Culex自动血液采样器进行。将血液离心，收集血浆用于分析PF-8380和LPA浓度。将小鼠[2] GL261细胞（1×106）注射到裸鼠的右后肢。一旦肿瘤可触知，将小鼠蛇纹石分成6至7只动物的组，代表相似的肿瘤大小分布（范围= 240mm 3）。携带肿瘤的小鼠腹膜内注射10mg / kg体重的载体（DMSO）或PF-8380，每天一次，连续5天。药物注射后45分钟，用异氟烷麻醉小鼠并将其置于RS2000辐照器中。然后每天用2Gy照射它们连续5天，总共10Gy。铅块（10毫米厚）用于保护头部，胸部和腹部。使用外部可追踪数字卡尺纵向监测肿瘤大小。一旦肿瘤达到约10mm 3的体积或当溃疡变得明显时，通过颈脱位处死小鼠。
• 参考文献:

  [1]. Gierse J, et al. A novel autotaxin inhibitor reduces lysophosphatidic acid levels in plasma and the site of inflammation. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Jul;334(1):310-7.

  [2]. Bhave SR, et al. Autotaxin Inhibition with PF-8380 Enhances the Radiosensitivity of Human and Murine Glioblastoma Cell Lines. Front Oncol. 2013 Sep 17;3:236.

  [3]. Cao P, et al. Autocrine lysophosphatidic acid signaling activates β-catenin and promotes lung allograft fibrosis. J Clin Invest. 2017 Apr 3;127(4):1517-1530.

MSDS

模块1. 化学品 1.1 产品标识符 : PF-8380 产品名称 1.2 鉴别的其他方法 4-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-6-benzoxazolyl)-3-oxopropyl]-1-piperazinecarboxylic acid (3,5-dichlorophenyl)methyl ester 4-[3-Oxo-3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)propyl]piperazine-1-carboxylic acid 3,5-dichlorobenzyl ester 1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途 仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。 模块2. 危险性概述 2.1 GHS-分类 慢性水生毒性 (类别 4) 2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述 象形图无 警示词无 危险申明 H413可能对水生生物产生长期持续的有害影响。 警告申明 预防措施 P273避免释放到环境中。 废弃处置 P501将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。 2.3 其它危害物 - 无 模块3. 成分/组成信息 3.1 物 质 : 4-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-6-benzoxazolyl)-3-oxopropyl]-1- 别名 piperazinecarboxylic acid (3,5-dichlorophenyl)methyl ester 4-[3-Oxo-3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)propyl]piperazine-1- carboxylic acid 3,5-dichlorobenzyl ester : C22H21Cl2N3O5 分子式 : 478.33 g/mol 分子量 组分浓度或浓度范围 4-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-6-benzoxazolyl)-3-oxopropyl]-1-piperazinecarboxylic acid (3,5- dichlorophenyl)methyl ester <=100% 化学文摘登记号(CAS 1144035-53-9 No.) 模块4. 急救措施 4.1 必要的急救措施描述 一般的建议 请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。 吸入 如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。 皮肤接触 用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。 眼睛接触 用水冲洗眼睛作为预防措施。 食入 切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。 4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示 无数据资料 模块5. 消防措施 5.1 灭火介质 灭火方法及灭火剂 用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。 5.2 源于此物质或混合物的特别的危害 碳氧化物, 氮氧化物, 氯化氢气体 5.3 给消防员的建议 如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。 5.4 进一步信息 无数据资料 模块6. 泄露应急处理 6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 6.2 环境保护措施 如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。 一定要避免排放到周围环境中。 6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料 收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。 6.4 参考其他部分 丢弃处理请参阅第13节。 模块7. 操作处置与储存 7.1 安全操作的注意事项 在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。 7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性 贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。 建议的贮存温度： -20 °C 7.3 特定用途 无数据资料 模块8. 接触控制和个体防护 8.1 容许浓度 最高容许浓度 没有已知的国家规定的暴露极限。 8.2 暴露控制 适当的技术控制 根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。 个体防护设备 眼/面保护 请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。 皮肤保护 戴手套取 手套在使用前必须受检查。 请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品. 使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手 所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。 身体保护 根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。 呼吸系统防护 不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。 模块9. 理化特性 9.1 基本的理化特性的信息 a) 外观与性状 形状: 固体 b) 气味 无数据资料 c) 气味阈值 无数据资料 d) pH值 无数据资料 e) 熔点/凝固点 无数据资料 f) 沸点、初沸点和沸程 无数据资料 g) 闪点 无数据资料 h) 蒸发速率 无数据资料 i) 易燃性(固体,气体) 无数据资料 j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料 k) 蒸气压 无数据资料 l) 蒸汽密度 无数据资料 m) 密度/相对密度 无数据资料 n) 水溶性 无数据资料 o) n-辛醇/水分配系数 辛醇--水的分配系数的对数值: 4.201 p) 自燃温度 无数据资料 q) 分解温度 无数据资料 r) 粘度 无数据资料 模块10. 稳定性和反应活性 10.1 反应性 无数据资料 10.2 稳定性 无数据资料 10.3 危险反应 无数据资料 10.4 应避免的条件 无数据资料 10.5 不相容的物质 强氧化剂 10.6 危险的分解产物 其它分解产物 - 无数据资料 模块11. 毒理学资料 11.1 毒理学影响的信息 急性毒性 无数据资料 皮肤刺激或腐蚀 无数据资料 眼睛刺激或腐蚀 无数据资料 呼吸道或皮肤过敏 无数据资料 生殖细胞致突变性 无数据资料 致癌性 IARC: 此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。 生殖毒性 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（一次接触） 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（反复接触） 无数据资料 吸入危险 无数据资料 潜在的健康影响 吸入吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。 摄入如服入是有害的。 皮肤通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。 眼睛可能引起眼睛刺激。 接触后的征兆和症状 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 附加说明 化学物质毒性作用登记: 无数据资料 模块12. 生态学资料 12.1 生态毒性 无数据资料 12.2 持久性和降解性 无数据资料 12.3 潜在的生物累积性 无数据资料 12.4 土壤中的迁移性 无数据资料 12.5 PBT 和 vPvB的结果评价 无数据资料 12.6 其它不良影响 无数据资料 模块13. 废弃处置 13.1 废物处理方法 产品 将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。 与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧 受污染的容器和包装 按未用产品处置。 模块14. 运输信息 14.1 联合国危险货物编号 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.2 联合国运输名称 欧洲陆运危规: 非危险货物 国际海运危规: 非危险货物 国际空运危规: 非危险货物 14.3 运输危险类别 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.4 包裹组 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.5 环境危险 欧洲陆运危规: 否国际海运危规国际空运危规: 否 海洋污染物（是/否）: 否 14.6 对使用者的特别提醒 无数据资料 模块 15 - 法规信息 N/A 模块16 - 其他信息 N/A

安全

• 危害声明: H413
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport