| 描述 |
TTPU是可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂,对猴子和人类的IC50值分别为37和3.7 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 37 nM (Monkey sEH), 3.7 nM (Human sEH)[1]
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| 体外研究 |
可溶性环氧化物水解酶抑制剂(sEHIs)具有抗炎,抗动脉粥样硬化,抗高血压和镇痛作用[1]。在Caco-2细胞渗透性测定中,TPPU快速通过细胞单层,表明它具有良好的肠道通透性[2]。
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| 体内研究 |
TPPU适用于研究可溶性环氧化物水解酶生物学和含环氧化物的脂质在调节炎性疾病中的作用。当以0.3mg/kg口服给药时TPPU显示高血浆浓度和类似药物的性质。对于TPPU,Cmax从0.3至3 mg/kg的剂量增加[1]。在饮用水给大鼠(含0.2％PEG400的0.2,1和5mg TPPU/L)后,TPPU的血药浓度在治疗期间剂量依赖性地增加,在8天后达到几乎稳定的状态[2]。 sEH抑制剂TPPU在抑郁症的动物模型中显示出抗抑郁作用。在慢性应激小鼠和抑郁症患者的脑中,sEH蛋白的表达增加。预防性sEH抑制或sEH-KO导致对重复社交失败压力的恢复,与KO小鼠的前额皮质和海马中BDNF-TrkB信号传导增加相关[3]。
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| 细胞实验 |
将超过300Ωcm-2的电阻的细胞单层与顶端侧的1μM或10μM的DMSO中的TPPU溶液一起温育。收集顶侧和基底侧的中等样品并在1,3和6小时后立即冷冻。表观渗透系数计算t = 1 h [2]。
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| 动物实验 |
大鼠：在治疗期间（8天），随意提供含有0.2％PEG400的水，含有和不含TPPU，浓度为0.2mg / L，1mg / L和5mg / L.在（0小时）之前和之后2小时，4小时，8小时，1天，2天，4天和8天，从尾部无效取样10μL血液。将血液与50μL去离子水28直接混合并冷冻直至分析。在第8天，麻醉后通过心脏穿刺处死动物。对血浆和全血进行取样[2]。猴子：TPPU以0.3,1和3mg / kg剂量制备，并且基于从第一盒剂量获得的化合物的t1 / 2，以48小时给药间隔给予4只动物。在每次给药后0,0.25,0.5,1,2,3,4,8,24和48小时的时间点从动物收集血液用于分析[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Ulu A, et al. Pharmacokinetics and in vivo potency of soluble epoxide hydrolase inhibitors in cynomolgus monkeys. Br J Pharmacol. 2012 Mar;165(5):1401-12. [2]. Ostermann AI, et al. Oral treatment of rodents with soluble epoxide hydrolase inhibitor 1-(1-propanoylpiperidin-4-yl)-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea (TPPU): Resulting drug levels and modulation of oxylipin pattern. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015 Sep;121(Pt A):131-7. [3]. Ren Q, et al. Gene deficiency and pharmacological inhibition of soluble epoxide hydrolase confers resilience to repeated social defeat stress. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2016), 113(13), E1944-E1952.
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