| 描述 |
Simeprevir(TMC435；TMC435350)钠是一种口服、强效且高度特异性的丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂,Ki为0.36nM。西美普利钠抑制HCV复制,EC50为7.8nM。西美普利钠还可有效抑制SARS-CoV-2的复制,并与雷米西韦协同作用。西美普利钠抑制SARS-CoV-2的主要蛋白酶(Mpro)和RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp),并调节宿主免疫反应[1][4]。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
Ki: 0.36 nM (HCV NS3/4A protease)[1] EC50: 7.8 nM (HCV replication)[1] IC50: 9.6±2.3 μM (SARS-CoV-2 Mpro), 5.5±0.2 μM (SARS-CoV-2 RdRp)[4]
|
| 体外研究 |
Simeprevir(TMC435)在Huh7-Luc细胞中以剂量依赖性方式抑制HCV,EC50和EC90值分别为8 nM和24 nM[2]。Simeprevir(TMC435)抑制HCV基因型1至6的NS3/4A蛋白酶,其IC50分别为1/0.9/7/30/1.5/2.2/1.6nM,用于1a/1b/2b/3a/4/5/6[3]。Simeprevir抑制Vero E6细胞中的SARS-CoV-2,Mpro和RdRp的IC50分别为9.6±2.3μM和5.5±0.2μM[4]。
|
| 体内研究 |
Simeprevir(TMC435)具有中等的终末消除半衰期(t1/2=1.5小时,大鼠(3 mg/kg,p.o.)、猴子(3 mg/kg,p.o.))[3]。Simeprevir(TMC435350)表现出中等-缓慢的吸收速率,在肝脏中观察到高浓度的良好分布,以及低清除率[1]。Simeprevir(TMC435350)在雄性Sprague-Dawley大鼠中的药代动力学参数[1]。IV(2 mg/kg)PO(10 mg/kg)、CL(L/h/kg)0.505 Vdss(h)0.49 AUC0-24(μM·h)5.21 2.79 Cmax(μM)0.73 Tmax(h)3.0 T1/2(h)2.8 F(%)11 6小时时的肝/血浆比63.5 32动物模型：Sprague-Dawley(SD)大鼠和食蟹猴[3]剂量：3 mg/kg给药：PO；单剂量结果：大鼠和猴子的峰值浓度(Tmax)分别为1小时和2小时的时间。大鼠和猴子给药后24小时(C24小时)的浓度分别为0.9和2.3 ng/mL。大鼠和猴的AUC0-24h分别为1173和1409ng·h/mL。
|
| 参考文献 |
[1]. Raboisson P, et al. Structure-activity relationship study on a novel series of cyclopentane-containing macrocyclic inhibitors of the hepatitis C virus NS3/4A protease leading to the discovery of TMC435350. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Sep 1;18(17):4853-8. [2]. Lin TI, et al. In vitro activity and preclinical profile of TMC435350, a potent hepatitis C virus protease inhibitor.Antimicrob Agents Chemother. 2009 Apr;53(4):1377-85. Epub 2009 Jan 26. [3]. Rajagopalan R, et al. Preclinical Characterization and Human Microdose Pharmacokinetics of ITMN-8187, a Nonmacrocyclic Inhibitor of the Hepatitis C Virus NS3 Protease. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Dec 27;61(1). pii: e01569-16. [4]. Lo HS, et al. Simeprevir Potently Suppresses SARS-CoV-2 Replication and Synergizes with Remdesivir. ACS Cent Sci. 2021 May 26;7(5):792-802.
|
