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4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇

更新时间:2024-01-02 16:25:23

4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇结构式
4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇结构式
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常用名 4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇 英文名 LY2874455
CAS号 1254473-64-7 分子量 444.314
密度 1.4±0.1 g/cm3 沸点 672.6±55.0 °C at 760 mmHg
分子式 C21H19Cl2N5O2 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 360.5±31.5 °C

 用途


LY2874455 是一种 pan-FGFR 抑制剂。LY2874455 抑制 FGFR1,2,3 和 4,IC50 分别为 2.8,2.6,6.4 和 6 nM。

 名称

中文名 4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇
英文名 2-[4-[(E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl]ethenyl]pyrazol-1-yl]ethanol
英文别名 更多

 生物活性

描述 LY2874455 是一种 pan-FGFR 抑制剂。LY2874455 抑制 FGFR1,2,3 和 4,IC50 分别为 2.8,2.6,6.4 和 6 nM。
相关类别
靶点

FGFR1:2.8 nM (IC50)

FGFR2:2.6 nM (IC50)

FGFR3:6.4 nM (IC50)

FGFR4:6 nM (IC50)

体外研究 LY2874455以剂量依赖性方式有效抑制两种细胞系中FGF2和FGF9诱导的Erk磷酸化,平均IC50值为0.3-0.8nM。 LY2874455确实抑制SNU-16和KATO-III细胞中的FGFR2磷酸化,估计IC 50值分别为0.8和1.5nM。此外,LY2874455抑制FRS2的磷酸化,FRS2是这些细胞系中FGFR的直接下游靶标,同样具有0.8至1.5nM的相似效力。总之,这些结果表明LY2874455抑制细胞中的FGFR。 LY2874455对KMS-11,OPM-2,L-363和U266细胞的相对IC50值分别测定为0.57,1.0,60.4和290.7nM [1]。
体内研究 在所测试的所有4个模型中,LY2874455表现出快速,稳健,剂量依赖性的肿瘤生长抑制。重要的是,该分子导致RT-112,SNU-16和OPM-2肿瘤模型中肿瘤生长的显着消退,尤其是当以3mg/kg每天两次给药时。此外,LY2874455表现出优异的药代动力学/药效学关系,如其在TED50和TED90(分别为1和3mg/kg)下对肿瘤生长的剂量依赖性抑制所示。当在RT-112肿瘤异种移植模型中以间歇给药方案进行测试时(每天两次,每周两次,一周休息或一天两次,休息2天和休息两天),LY2874455也是有效的。当大鼠以1和3mg/kg给予LY2874455时,分别是在大鼠心脏IVTI测定中获得的TED50(0.39mg/kg)的2.6和7.7倍,血压中没有观察到显着变化。 。然而,当大鼠给予10mg/kg的LY2874455,这比TED50高25.6倍时,动脉压显着增加[1]。
激酶实验 反应混合物含有8mM Tris-HCl(pH 7.5),10mM HEPES,5mM二硫苏糖醇,10μMATP,0.5μCi33P-ATP,10mM MnCl 2,150mM NaCl,0.01%Triton X-100,4%DMSO,分别在0.05mg / mL聚(Glu:Tyr)(4:1,平均分子量为20-50kDa)和7.5,7.5和16ng FGFR1,FGFR3和FGFR4,并在室温下孵育30分钟后用10%H3PO4终止。将反应混合物转移到96孔MAFB滤板中,用0.5%H 3 PO 4洗涤3次。风干后,用Trilux读数器读取板[1]。
细胞实验 使用不同的多发性骨髓瘤癌细胞系KMS-11和OPM-2细胞,L-363和U266细胞。细胞(每孔2,000个)首先在RPMI中生长6小时,并用LY2874455在37℃处理3天。将细胞在37℃下染色4小时,然后在37℃下溶解1小时。最后,使用读板器[1]在570nm处读板。
动物实验 小鼠[1] RT-112,OPM-2(DSMZ),SNU-16和NCI-H460细胞(RT-112:每只动物2×106;每只动物OPM-2:107;每只动物SNU-16:106) ;和NCI-H460:每只动物3×106)与基质胶(1:1)混合并皮下植入小鼠的后腹侧(雌性,CD-1 nu / nu用于RT-112,OPM-2和NCI-H460细胞和雌性,严重联合免疫缺陷的SNU-16细胞)。植入的肿瘤细胞生长为实体瘤。为了测试LY2874455在这些模型中的功效,给动物口服给予大约1mg / kg(TED50)或3mg / kg(TED90)的LY2874455在10%金合欢中一次(每天)或在肿瘤到达后一天两次。大约150 mm3。每周测量肿瘤体积和体重两次。大鼠[1]每组四只雄性大鼠在第1天给予载体(1%羟乙基纤维素,0.25%聚山梨醇酯80和0.05%Dow Corning消泡剂1510-US在纯净水中)和LY2874455(1,3和10mg / l)在第0天,在第1天,在载体给药后收集至少120分钟的对照数据。在第0天,在最后一只动物给药后开始收集数据约20小时。
参考文献

[1]. Zhao G, et al. A Novel, Selective Inhibitor of Fibroblast Growth Factor Receptors That Shows a Potent Broad Spectrum of Antitumor Activity in Several Tumor Xenograft Models. Molecular Cancer Therapeutics (2011), 10(11), 2200-2210.

 物理化学性质

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 672.6±55.0 °C at 760 mmHg
分子式 C21H19Cl2N5O2
分子量 444.314
闪点 360.5±31.5 °C
精确质量 443.091583
PSA 88.85000
LogP 3.88
蒸汽压 0.0±2.2 mmHg at 25°C
折射率 1.683
储存条件 2~8℃,干燥,密封

 安全信息

危害码 (欧洲) Xi

 合成线路

~41%

4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇结构式

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文献:ELI LILLY AND COMPANY Patent: US2012/83511 A1, 2012 ; Location in patent: Page/Page column 3 ;

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 英文别名

(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)ethoxy)-1H-indazol-3-yl)vinyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethanol
2-{4-[(E)-2-{5-[(1R)-1-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl}vinyl]-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
CS-0907
4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl]ethenyl]-1H-pyrazole-1-ethanol
QCR-90
LY2874455
1H-Pyrazole-1-ethanol, 4-[(E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl]ethenyl]-
LY-2874455
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