4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇结构式
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常用名 | 4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇 | 英文名 | LY2874455 |
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CAS号 | 1254473-64-7 | 分子量 | 444.314 | |
密度 | 1.4±0.1 g/cm3 | 沸点 | 672.6±55.0 °C at 760 mmHg | |
分子式 | C21H19Cl2N5O2 | 熔点 | N/A | |
MSDS | N/A | 闪点 | 360.5±31.5 °C |
用途LY2874455 是一种 pan-FGFR 抑制剂。LY2874455 抑制 FGFR1,2,3 和 4,IC50 分别为 2.8,2.6,6.4 和 6 nM。 |
中文名 | 4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇 |
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英文名 | 2-[4-[(E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl]ethenyl]pyrazol-1-yl]ethanol |
英文别名 | 更多 |
描述 | LY2874455 是一种 pan-FGFR 抑制剂。LY2874455 抑制 FGFR1,2,3 和 4,IC50 分别为 2.8,2.6,6.4 和 6 nM。 |
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相关类别 | |
靶点 |
FGFR1:2.8 nM (IC50) FGFR2:2.6 nM (IC50) FGFR3:6.4 nM (IC50) FGFR4:6 nM (IC50) |
体外研究 | LY2874455以剂量依赖性方式有效抑制两种细胞系中FGF2和FGF9诱导的Erk磷酸化,平均IC50值为0.3-0.8nM。 LY2874455确实抑制SNU-16和KATO-III细胞中的FGFR2磷酸化,估计IC 50值分别为0.8和1.5nM。此外,LY2874455抑制FRS2的磷酸化,FRS2是这些细胞系中FGFR的直接下游靶标,同样具有0.8至1.5nM的相似效力。总之,这些结果表明LY2874455抑制细胞中的FGFR。 LY2874455对KMS-11,OPM-2,L-363和U266细胞的相对IC50值分别测定为0.57,1.0,60.4和290.7nM [1]。 |
体内研究 | 在所测试的所有4个模型中,LY2874455表现出快速,稳健,剂量依赖性的肿瘤生长抑制。重要的是,该分子导致RT-112,SNU-16和OPM-2肿瘤模型中肿瘤生长的显着消退,尤其是当以3mg/kg每天两次给药时。此外,LY2874455表现出优异的药代动力学/药效学关系,如其在TED50和TED90(分别为1和3mg/kg)下对肿瘤生长的剂量依赖性抑制所示。当在RT-112肿瘤异种移植模型中以间歇给药方案进行测试时(每天两次,每周两次,一周休息或一天两次,休息2天和休息两天),LY2874455也是有效的。当大鼠以1和3mg/kg给予LY2874455时,分别是在大鼠心脏IVTI测定中获得的TED50(0.39mg/kg)的2.6和7.7倍,血压中没有观察到显着变化。 。然而,当大鼠给予10mg/kg的LY2874455,这比TED50高25.6倍时,动脉压显着增加[1]。 |
激酶实验 | 反应混合物含有8mM Tris-HCl(pH 7.5),10mM HEPES,5mM二硫苏糖醇,10μMATP,0.5μCi33P-ATP,10mM MnCl 2,150mM NaCl,0.01%Triton X-100,4%DMSO,分别在0.05mg / mL聚(Glu:Tyr)(4:1,平均分子量为20-50kDa)和7.5,7.5和16ng FGFR1,FGFR3和FGFR4,并在室温下孵育30分钟后用10%H3PO4终止。将反应混合物转移到96孔MAFB滤板中,用0.5%H 3 PO 4洗涤3次。风干后,用Trilux读数器读取板[1]。 |
细胞实验 | 使用不同的多发性骨髓瘤癌细胞系KMS-11和OPM-2细胞,L-363和U266细胞。细胞(每孔2,000个)首先在RPMI中生长6小时,并用LY2874455在37℃处理3天。将细胞在37℃下染色4小时,然后在37℃下溶解1小时。最后,使用读板器[1]在570nm处读板。 |
动物实验 | 小鼠[1] RT-112,OPM-2(DSMZ),SNU-16和NCI-H460细胞(RT-112:每只动物2×106;每只动物OPM-2:107;每只动物SNU-16:106) ;和NCI-H460:每只动物3×106)与基质胶(1:1)混合并皮下植入小鼠的后腹侧(雌性,CD-1 nu / nu用于RT-112,OPM-2和NCI-H460细胞和雌性,严重联合免疫缺陷的SNU-16细胞)。植入的肿瘤细胞生长为实体瘤。为了测试LY2874455在这些模型中的功效,给动物口服给予大约1mg / kg(TED50)或3mg / kg(TED90)的LY2874455在10%金合欢中一次(每天)或在肿瘤到达后一天两次。大约150 mm3。每周测量肿瘤体积和体重两次。大鼠[1]每组四只雄性大鼠在第1天给予载体(1%羟乙基纤维素,0.25%聚山梨醇酯80和0.05%Dow Corning消泡剂1510-US在纯净水中)和LY2874455(1,3和10mg / l)在第0天,在第1天,在载体给药后收集至少120分钟的对照数据。在第0天,在最后一只动物给药后开始收集数据约20小时。 |
参考文献 |
密度 | 1.4±0.1 g/cm3 |
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沸点 | 672.6±55.0 °C at 760 mmHg |
分子式 | C21H19Cl2N5O2 |
分子量 | 444.314 |
闪点 | 360.5±31.5 °C |
精确质量 | 443.091583 |
PSA | 88.85000 |
LogP | 3.88 |
蒸汽压 | 0.0±2.2 mmHg at 25°C |
折射率 | 1.683 |
储存条件 | 2~8℃,干燥,密封 |
危害码 (欧洲) | Xi |
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~41% 4-[(1E)-2-[5-[(... 1254473-64-7 |
文献:ELI LILLY AND COMPANY Patent: US2012/83511 A1, 2012 ; Location in patent: Page/Page column 3 ; |
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(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)ethoxy)-1H-indazol-3-yl)vinyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethanol |
2-{4-[(E)-2-{5-[(1R)-1-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl}vinyl]-1H-pyrazol-1-yl}ethanol |
CS-0907 |
4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl]ethenyl]-1H-pyrazole-1-ethanol |
QCR-90 |
LY2874455 |
1H-Pyrazole-1-ethanol, 4-[(E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl]ethenyl]- |
LY-2874455 |