艾乐替尼

• 常用名: 艾乐替尼
• 英文名: Alectinib (CH5424802)
• CAS号: 1256580-46-7
• 分子量: 482.617
• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 722.5±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₀H₃₄N₄O₂
• 熔点: N/A
• 闪点: 390.7±32.9 °C

艾乐替尼用途

Alectinib (CH5424802) 是一种有效,选择性和可口服的 ALK 抑制剂,IC50 为1.9 nM。

艾乐替尼名称

• 中文名: 1-羟基-2-(咪唑-1-基)-亚乙基-1,1-二磷酸一水化物
• 英文名: 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
• 中文别名: 9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈

艾乐替尼生物活性

• 描述: Alectinib (CH5424802) 是一种有效,选择性和可口服的 ALK 抑制剂,IC50 为1.9 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 1.9 nM(ALK), 1 nM (ALKF1174L), 3.5 nM (ALKR1275Q)[1] Kd: 2.4 nM (ALK)[1]

• 体外研究: Alectinib(CH5424802)可阻止表达EML4-ALK的NCI-H2228 NSCLC细胞中ALK的自磷酸化,Alectinib也可显着抑制STAT3和AKT的磷酸化,但不会导致ERK1/2的磷酸化[1]。 Alectinib(CH5424802)对KARPAS-299具有高激酶选择性和强抗增殖活性,IC50值为3 nM [2]。
• 体内研究: 在NCI-H2228模型中,每日一次口服Alectinib(CH5424802)导致剂量依赖性肿瘤生长抑制(ED50 = 0.46mg/kg)和肿瘤消退。 20mg/kg Alectinib的治疗显示肿瘤快速消退(168％肿瘤生长抑制; p <0.001),治疗11天后(第28天)任何小鼠的肿瘤体积<30mm 3,维持有效的抗肿瘤作用在整个4周的无药期内,肿瘤再生长不会发生[1]。在小鼠中建立的ALK融合基因阳性NSCLC异种移植模型中,以20mg/kg口服施用Alectinib(CH5424802)显示出显着的肿瘤消退而没有体重减轻[2]。 60mg/kg的Alectinib(Alectinib)引起针对EML4-ALK阳性NCI-H2228异种移植模型的肿瘤消退,并降低该模型中磷酸化ALK的水平。此外,在剂量水平高达60mg/kg CH5424802的小鼠中,没有体重减轻,外周血细胞计数没有显着变化,天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶没有升高,并且电解质没有实质性变化。以60mg/kg口服施用CH5424802 4天导致在发光信号中观察到显着的肿瘤消退[3]。
• 激酶实验: 通过使用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）测定或荧光偏振（FP）测定检查它们在Alectinib存在下磷酸化各种底物肽的能力来评估除MEK1和Raf-1之外对每种激酶的抑制能力。 。通过在Alectinib存在下通过重组ERK2蛋白磷酸化底物肽来定量分析对MEK1的抑制活性。通过检测激酶在Alectinib存在下磷酸化MEK1的能力来评估对Raf-1的抑制活性[1]。
• 细胞实验: 将细胞在96孔板中培养过夜，并与各种浓度的Alectinib一起孵育指定的时间。对于球状细胞生长抑制测定，将细胞接种在球状体板上，孵育过夜，然后用Alectinib处理指定的时间。通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定法测量活细胞。使用Caspase-Glo 3/7检测试剂盒[1]评估Caspase-3/7测定。
• 动物实验: 小鼠[1]细胞系在SCID或裸鼠中作为sc肿瘤生长。当肿瘤达到~250或~350mm 3时，开始治疗实验（第0天）。将小鼠随机分配至治疗组以接受载体或Alectinib（口服，qd）指定的持续时间。载体的最终浓度为0.02N HCl，10％DMSO，10％Cremophor EL，15％PEG400和15％HPCD（2-羟丙基-β-环糊精）。测量肿瘤块的长度（L）和宽度（W），并将肿瘤体积（TV）计算为：TV =（L×W2）/ 2。使用下式计算肿瘤生长抑制：肿瘤生长抑制= [1-（T-T0）/（C-C0）]×100。 ED50由最终实验日的肿瘤生长抑制值计算。大鼠[3]在向大鼠单次口服施用1mg / kg的14C-标记的Alectinib（Alectinib）后4至168小时的不同时间点制备血浆和脑（脑和小脑）样品。通过液体闪烁计数器测定血浆中的放射性浓度，并使用定量全身自体记录量化脑中的放射性浓度。
• 参考文献:

  [1]. Sakamoto H, et al. CH5424802, a selective ALK inhibitor capable of blocking the resistant gatekeeper mutant. Cancer Cell. 2011, 19(5), 679-690.

  [2]. Kinoshita K, et al. Design and synthesis of a highly selective, orally active and potent anaplastic lymphoma kinase inhibitor (CH5424802). Bioorg Med Chem. 2012, 20(3), 1271-1280.

  [3]. Kodama T, et al. Antitumor activity of the selective ALK inhibitor alectinib in models of intracranial metastases. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 Nov;74(5):1023-8.

  [4]. Miyazaki M, et al. The p53 activator overcomes resistance to ALK inhibitors by regulating p53-target selectivity in ALK-driven neuroblastomas. Cell Death Discov. 2018 May 10;4:56.

艾乐替尼物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 722.5±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₀H₃₄N₄O₂
• 分子量: 482.617
• 闪点: 390.7±32.9 °C
• 精确质量: 482.268188
• PSA: 72.36000
• LogP: 5.48
• 蒸汽压: 0.0±2.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.673
• 储存条件: -20°C

艾乐替尼英文别名

• AF802
• Alectinib
• UNII:LIJ4CT1Z3Y
• 5H-Benzo[b]carbazole-3-carbonitrile, 9-ethyl-6,11-dihydro-6,6-dimethyl-8-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-11-oxo-
• 9-Ethyl-6,6-dimethyl-8-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
• UNII-LIJ4CT1Z3Y
• CH5424802
• 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
• 9-ethyl-6,11-dihydro-6,6-dimethyl-8-(4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl)-11-oxo-5h-benzo(b)carbazole-3-carbonitrile
• 9-Ethyl-6,11-dihydro-6,6-dimethyl-8-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-11-oxo-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile