(2R)-1-[[4-[[3-甲基-5-[(苯磺酰基)甲基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇

• 常用名: (2R)-1-[[4-[[3-甲基-5-[(苯磺酰基)甲基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇
• 英文名: PF-543
• CAS号: 1415562-82-1
• 分子量: 465.604
• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 666.0±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₇H₃₁NO₄S
• 熔点: N/A
• 闪点: 356.6±31.5 °C

用途

PF-543是新颖的可渗透细胞的SPHK1抑制剂,Ki值为4.3 nM。对SPHK1的选择性是SPHK2的100倍以上。

名称

• 中文名: (2R)-1-[[4-[[3-甲基-5-[(苯磺酰基)甲基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇
• 英文名: [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol

生物活性

• 描述: PF-543是新颖的可渗透细胞的SPHK1抑制剂,Ki值为4.3 nM。对SPHK1的选择性是SPHK2的100倍以上。
• 相关类别:
  信号通路 >> 免疫及炎症 >> SPHK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Ki: 3.6 nM (SPHK1)[1]

• 体外研究: PF-543是SphK1的一种新型选择性鞘氨醇竞争性抑制剂,其抑制细胞S1P形成的效力超过DMS和SKI-2,后者是SphK常用的药理学工具。 PF-543抑制SphK1的Ki为3.6 nM,具有鞘氨醇竞争性,对SphK1的选择性超过SphK2亚型的100倍以上。在1483头头颈癌细胞中,以高水平的SphK1表达和异常高的S1P产生率为特征,PF-543使内源性S1P水平降低10倍,鞘氨醇水平成比例增加[1] 。 PF-543在体外酶测定中抑制SphK1,IC50值为2.0±0.6 nM,并且能够在20 nM浓度下抑制酶> 95％[1]。 PF-543以弯曲的构象结合,类似于结合的鞘氨醇底物所预期的但具有旋转的头部基团[2]。
• 体内研究: 在肺动脉高压的小鼠缺氧模型中施用有效的鞘氨醇激酶1抑制剂PF-543对血管重塑没有影响但是减少了右心室肥大。给小鼠施用10mg/kg PF-543 24小时诱导肺血管中SK1表达降低[3]。
• 细胞实验: 1483，Jurkat和U937细胞在含有PF-543或DMSO载体（0.01％）的100μL培养基中在96孔板中在37℃下在5％CO 2存在下在潮湿的培养箱中生长。使用CellTiter-Glo Assay通过量化与存在的ATP量成比例的发光来测量细胞生长和活力[1]。
• 动物实验: 小鼠：通过尾静脉向溶解于载体（PBS）中的RB-005或PF-543（10或30mg / kg）注射两个月大的雌性小鼠（C57BL / 6J）。在给药后15分钟，30分钟，1小时，4小时，6小时和24小时通过尾静脉出血抽取20μL血液。药物浓度通过MS分析确定[3]。
• 参考文献:

  [1]. Schnute ME, et al. Modulation of cellular S1P levels with a novel, potent and specific inhibitor of sphingosine kinase-1. Biochem J. 2012 May 15;444(1):79-88.

  [2]. Wang J, et al. Crystal Structure of Sphingosine Kinase 1 with PF-543. ACS Med Chem Lett. 2014 Oct 27;5(12):1329-33.

  [3]. MacRitchie N, et al. Effect of the sphingosine kinase 1 selective inhibitor, PF-543 on arterial and cardiac remodelling in a hypoxic model of pulmonary arterial hypertension. Cell Signal. 2016 Aug;28(8):946-55.

物理化学性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 666.0±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₇H₃₁NO₄S
• 分子量: 465.604
• 闪点: 356.6±31.5 °C
• 精确质量: 465.197388
• PSA: 75.22000
• LogP: 4.16
• 外观性状: 白色至类白色固体
• 蒸汽压: 0.0±2.1 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.610
• 储存条件: -20℃

英文别名

• pf 543
• {(2R)-1-[4-({3-Methyl-5-[(phenylsulfonyl)methyl]phenoxy}methyl)benzyl]-2-pyrrolidinyl}methanol
• 2-Pyrrolidinemethanol, 1-[[4-[[3-methyl-5-[(phenylsulfonyl)methyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]-, (2R)-
• pf-543
• cs-0869