7-[5-[[4-[4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-[3-(1-萘基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸

• 常用名: 7-[5-[[4-[4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-[3-(1-萘基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸
• 英文名: A-1210477
• CAS号: 1668553-26-1
• 分子量: 850.037
• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 1027.4±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₄₆H₅₅N₇O₇S
• 熔点: N/A
• 闪点: 575.1±34.3 °C

用途

A-1210477 是一种有效的，选择性的 MCL-1 抑制剂，较弱地作用于 BCL-2 和 BCL-XL，K_i 值分别为 0.45 nM，132 nM 和 >660 nM。

名称

• 中文名: 7-[5-[[4-[4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-[3-(1-萘基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸
• 英文名: 7-[5-[[4-[4-[(Dimethylamino)sulfonyl]-1-piperazinyl]phenoxy]methyl]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3-[3-(1-naphthalenyloxy)propyl]-1H-indole-2-carboxylic acid

生物活性

• 描述: A-1210477 是一种有效,选择性的 MCL-1 抑制剂,Ki 值为 0.45 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Mcl-1:0.45 nM (Ki)

  Bcl-2:132 nM (Ki)

  Bfl-1:660 nM (Ki)

  Bcl-W:2280 nM (Ki)

• 体外研究: A-1210477(10μM)减少了与MCL-1抗体共免疫沉淀的BIM的量,并在多种癌细胞系(包括乳腺癌细胞系HCC-1806)中引发MCL-1升高。 A-1210477抑制MCL-1-NOXA相互作用,IC50约为1μM,而对BCL-2-BIM或BCL-XL-BCL-XS相互作用没有影响。 NSCLC细胞系H2110和H23对A-1210477敏感,细胞活力IC50 <10μM,证实A-1210477可以杀死MCL-1依赖的细胞系[1]。在短暂(4小时)暴露后,A-1210477在H929细胞中诱导广泛的浓度依赖性细胞凋亡。 A-1210477与MCL-1相互作用,其Kd为约740nM。 A-1210477(10μM)以DRP-1依赖性方式诱导广泛的线粒体片段化[2]。 A-1210477以剂量依赖性方式上调BRAF突变体CRC细胞和黑素瘤细胞系A375中的MCL-1表达。 A-1210477从MCL-1释放BAK,而cobimetinib诱导BAX活化所需的BIM [3]。 A-1210477(0,5,10和15μM)对细胞活力的影响极小,但对BCL2High NHL细胞系的导管作用基本敏感[4]。
• 激酶实验: 在4.52mM磷酸二氢钾，15.48mM磷酸氢二钾，1mM EDTA钠，0.05％Pluronic F-68去污剂，50mM中对BCL-2，BCL-XL和MCL-1进行TR-FRET结合亲和力测定。用于BCL-XL的氯化钠和1mM DTT（pH 7.5）。对于MCL-1测定，将GST标记的MCL-1（1nM）与100nM f-Bak，1nM Tb标记的抗GST混合。抗体和化合物在室温（RT）下保持60分钟。使用340 / 35nm激发滤光片和520/525（f-Bak）和495 / 510nm（Tb标记的抗GST抗体）发射滤光片在Envision读板仪上测量荧光。
• 细胞实验: 将贴壁细胞系以每孔50000个细胞接种于96孔板中，并用半对数步骤稀释的化合物处理48小时，所述化合物从30μM开始并以0.001μM结束。将多发性骨髓瘤细胞系以每孔15,000-20,000个细胞接种并类似地处理。使用来自Promega的CellTiter-Glo试剂根据制造商的说明书测定对增殖和活力的影响。通过浓度响应数据的非线性回归分析确定IC 50值。
• 参考文献:

  [1]. Leverson JD, et al. Potent and selective small-molecule MCL-1 inhibitors demonstrate on-target cancer cell killing activity as single agents and in combination with ABT-263 (navitoclax). Cell Death Dis. 2015 Jan 15;6:e1590.

  [2]. Milani M, et al. DRP-1 is required for BH3 mimetic-mediated mitochondrial fragmentation and apoptosis. Cell Death Dis. 2017 Jan 12;8(1):e2552

  [3]. Kawakami H, et al. Mutant BRAF Upregulates MCL-1 to Confer Apoptosis Resistance that Is Reversed by MCL-1 Antagonism and Cobimetinib in Colorectal Cancer. Mol Cancer Ther. 2016 Dec;15(12):3015-3027

  [4]. Phillips DC, et al. Loss in MCL-1 function sensitizes non-Hodgkin's lymphoma cell lines to the BCL-2-selective inhibitor venetoclax (ABT-199). Blood Cancer J. 2015 Nov 13;5:e368

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 1027.4±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₄₆H₅₅N₇O₇S
• 分子量: 850.037
• 闪点: 575.1±34.3 °C
• 精确质量: 849.388367
• LogP: 4.68
• 蒸汽压: 0.0±0.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.655
• 储存条件: 2-8°C

英文别名

• 7-[5-({4-[4-(Dimethylsulfamoyl)-1-piperazinyl]phenoxy}methyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3-[3-(1-naphthyloxy)propyl]-1H-indole-2-carboxylic acid
• 1H-Indole-2-carboxylic acid, 7-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)sulfonyl]-1-piperazinyl]phenoxy]methyl]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3-[3-(1-naphthalenyloxy)propyl]-
• A-1210477