描述 |
Nampt-IN-1 (LSN3154567) 是一种有效的选择性 NAMPT 抑制剂。Nampt-IN-1 抑制纯化的 NAMPT,IC50 为 3.1 nM。
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相关类别 |
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靶点 |
IC50: 3.1 nM (NAMPT), 0.84 μM (CSF1R)[1]
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体外研究 |
为了评估其选择性,特异性和对细胞NAD +水平的影响,LSN3154567的特征在于各种生物化学和细胞测定。 LSN3154567抑制纯化的NAMPT,IC50为3.1 nM。当针对一组人激酶(> 100; CEREP激酶组)进行测试时,除了CSF1R(IC50≈0.84μM)之外,它对所测试的激酶没有表现出任何显着活性(即:IC50≥1μM)。 LSN3154567具有广谱的抗癌活性。为了评估其抗癌活性,针对在不存在或存在烟酸(NA)(10μM)的情况下培养的许多不同类型的癌细胞系测试LSN3154567。在没有NA的情况下,LSN3154567对许多细胞系具有有效的抗增殖活性[1]。
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体内研究 |
Nampt-IN-1(LSN3154567)具有良好的物理化学性质,可以口服给药。当在小鼠中口服2mg/kg时,其在血浆中的暴露量为195nM *小时,峰值浓度为57nM(0.25小时),口服生物利用度为39%。当静脉内给药2mg/kg时,其肝清除率为158.73mL/min/kg,分布容积为7.1L/kg。终末消除的半衰期估计为2.76小时。 LSN3154567表现出对NAD +形成的剂量依赖性抑制,估计TED50值为2.0mg/kg。为了评估LSN3154567是否引起视网膜病变,用20,40和80mg/kg的LSN3154567处理大鼠4天。没有观察到明显的视网膜病变。观察到血液学毒性。当LSN3154567以20,40和80mg/kg给药时,获得的血浆暴露分别为8,974,18,061和38,327M * h。因此,在没有NA共同施用的情况下,LSN3154567的暴露倍数分别是暴露(2,701M * h)所需的3倍,7倍和14倍的稳定效力(≈103%)。用LSN3154567以1和2.5mg/kg治疗狗。在这些剂量水平下,观察到视网膜毒性。所有四只动物均发生外核层的退化,但在用1mg/kg处理的动物中不太明显。在1和2.5 mg/kg剂量水平下,血浆暴露分别测定为1,483和2,468 nM * h [1]。
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细胞实验 |
细胞[1]细胞系如下:A2780和KM-12,KMS-11和MKN-74,OPM-2和Kelly;和所有其他癌细胞。在本研究中使用前,未测试或验证这些细胞系的身份。将细胞接种在96孔板中,培养过夜,并在37℃,5%CO 2中用LSN3154567(0.03至1,000nM)±NA(10μM)一式两份处理72小时。 Staurosporine(10μM)用作阳性对照。通过CytoTox-Glo细胞毒性测定试剂盒[1]测定细胞活力。
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动物实验 |
小鼠[1]雄性CD-1小鼠以2mg / kg静脉注射20%Captisol(w / v),25mmol / L NaPO 4,pH 2,qs制剂或2mg / kg在同一载体中给予LSN3154567。在交叉设计中,在两个臂之间具有3-d洗涤周期。通过逆眼窝在0,0.08(仅IV),0.25,0.75,2,4,8和24小时获得血液样品并冷冻直至分析。对于暴露分析,通过0.5,1,2,4,8和24小时的尾部剪切获得血液样品(≈20μL)。将样品收集到涂有EDTA的毛细管中并点样到Whatman DMPK-C DBS收集卡上。大鼠和狗[1]雌性大鼠或雄性和雌性狗在同一载体中口服LSN3154567。对于NA拯救研究,NA配制在磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)中。每天一次口服给予LSN3154567,剂量为20,40或80mg / kg,持续4天的两个周期,第一周期和第二周期之间为3天。狗也以1或2.5mg / kg(无NA)或5mg / kg(NA; BID)口服给药4天。如上所述获得并分析曝光。
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参考文献 |
[1]. Zhao G, et al. Discovery of a Highly Selective NAMPT Inhibitor That Demonstrates Robust Efficacy and Improved Retinal Toxicity with Nicotinic Acid Coadministration. Mol Cancer Ther. 2017 Dec;16(12):2677-2688.
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