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4-(4\'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉

更新时间:2024-01-02 17:44:11

4-(4\'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉结构式
4-(4\'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉结构式
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常用名 4-(4\'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉 英文名 JANEX-1
CAS号 202475-60-3 分子量 297.309
密度 1.3±0.1 g/cm3 沸点 468.1±40.0 °C at 760 mmHg
分子式 C16H15N3O3 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 236.9±27.3 °C

 用途


JANEX-1 是一种有效的特异性 JAK3 抑制剂,Ki 为 2.3 μM,IC50 为 78 μM,JANEX-1 不抑制 JAK1 和 JAK2。

 名称

中文名 4-(4-羟基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉
英文名 Janex 1
英文别名 更多

 生物活性

描述 JANEX-1 是一种有效的特异性 JAK3 抑制剂,Ki 为 2.3 μM,IC50 为 78 μM,JANEX-1 不抑制 JAK1 和 JAK2。
相关类别
靶点

JAK3:78 μM (IC50)

体外研究 JANEX-1(WHI-P131)显示有效的JAK3抑制活性(IC50为78μM),不抑制JAK1和JAK2,ZAP/SYK家族酪氨酸激酶SYK,TEC家族酪氨酸激酶BTK,SRC家族酪氨酸激酶LYN ,或受体家族酪氨酸激酶胰岛素受体激酶,即使浓度高达350μM。 JANEX-1在表达JAK3的人白血病细胞系NALM-6和LC1; 19中诱导细胞凋亡,但在黑素瘤(M24-MET)或鳞状细胞癌(SQ20B)细胞中不诱导细胞凋亡。 WHI-P131抑制JAK3阳性白血病细胞系DAUDI,RAMOS,LC1; 19,NALM-6,MOLT-3和HL-60(但不是JAK3阴性BT-20乳腺癌,M24-MET黑素瘤)的克隆生长,或SQ20B鳞状细胞癌细胞系)以浓度依赖性方式。 WHI-P131以浓度依赖性方式抑制克隆生长,NALM-6细胞的EC50为24.4μM,DAUDI细胞的EC50为18.8μM。在100μM时,WHI-P131抑制这些白血病细胞系的体外集落形成> 99%。相反,JANEX-1不抑制JAK3阴性M24-MET黑色素瘤或SQ20B鳞状细胞癌细胞系的克隆生长[1]。
体内研究 JANEX-1的剂量范围为5至100mg/kg。 CPK活性的评估显示剂量-反应曲线,有效剂量50(ED50)值为7.44mg/kg。接受JANEX-1的小鼠显示出显着降低的CPK和LDH水平。此外,与I/R操作的小鼠(65.64±3.76%)相比,JANEX-1治疗小鼠的梗塞面积(30.16±2.79%)显着降低[2]。 JANEX-1(WHI-P131)被迅速吸收,达到最大血浆JANEX-1浓度(tmax)的时间为24.7±1.7分钟。 JANEX-1迅速消除,消除半衰期为45.6±5.5分钟。虽然预测的最大血浆JANEX-1浓度为10.5±0.8μM,这仅是静脉注射相同推注剂量后Cmax的一半,但ip生物利用度为94.6%且全身暴露水平(即AUC)非常相似静脉注射后观察到的结果(17.1±2.2μM•h对比18.1±1.2μM•h)[3]。
细胞实验 以下细胞系用于各种生物学测定:NALM-6(pre-B-ALL),LC1; 19(pre-B-ALL),DAUDI(B-ALL),RAMOS(B-ALL),MOLT-3 (T细胞ALL),HL60(急性髓性白血病),BT-20(乳腺癌),M24-MET(黑素瘤),SQ20B(鳞状细胞癌)和PC3(前列腺癌)。这些细胞系在培养基中维持。将细胞以50×104细胞/孔的密度接种在6孔组织培养板中,在含有不同浓度的JANEX-1(0.1,0.2,0.3,0.4和0.5nM)的处理培养基中培养24-48小时。在37℃,潮湿的5%CO 2气氛中。使用ApopTag凋亡检测试剂盒[1]通过原位TdT介导的dUTP末端标记试验检测细胞用JANEX-1处理后的细胞凋亡变化。
动物实验 小鼠[2]使用无病原体的8周龄雄性JAK3 - / - (129S4-Jak3tm1Ljb)和C57BL / 6J小鼠。在局部缺血前1小时,以20mg / kg(腹膜内)的剂量用JANEX-1处理小鼠。大鼠[3]将雄性Lewis大鼠分成两个实验组,每组5只,并通过阴茎背静脉或腹腔注射单次3.3mg / kg推注剂量的JANEX-1。用甲氧基荧光素麻醉大鼠,静脉注射前或分别在5,10和30分钟以及1,1,5,2,3,4和6小时从大鼠尾静脉采集血样(0.2mL)或在ip注射后5,10,15,30和45分钟以及1,1.5,2,3,4,5和7小时。
参考文献

[1]. Sudbeck EA, et al. Structure-based design of specific inhibitors of Janus kinase 3 as apoptosis-inducing antileukemic agents. Clin Cancer Res. 1999 Jun;5(6):1569-82.

[2]. Oh YB, et al. Inhibition of Janus activated kinase-3 protects against myocardial ischemia and reperfusion injury in mice. Exp Mol Med. 2013 May 17;45:e23

[3]. Uckun FM, et al. In vivo toxicity and pharmacokinetic features of the janus kinase 3 inhibitor WHI-P131 [4-(4'hydroxyphenyl)-amino-6,7- dimethoxyquinazoline. Clin Cancer Res. 1999 Oct;5(10):2954-62.

[4]. Xia F, et al. IL4 (interleukin 4) induces autophagy in B cells leading to exacerbated asthma. Autophagy. 2018;14(3):450-464.

 物理化学性质

密度 1.3±0.1 g/cm3
沸点 468.1±40.0 °C at 760 mmHg
分子式 C16H15N3O3
分子量 297.309
闪点 236.9±27.3 °C
精确质量 297.111328
PSA 76.50000
LogP 2.73
外观性状 light yellow solid
蒸汽压 0.0±1.2 mmHg at 25°C
折射率 1.689
储存条件 -20℃

 英文别名

4-[(6,7-Dimethoxy-4-quinazolinyl)amino]phenol
1-Amino-4-<4-hydroxy-anilino>-anthrachinon-2-sulfonsaeure
4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol
Phenol, 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)amino]-
4-(4-hydroxyphenylamino)-6,7-dimethoxyquinazoline
JAK3 INHIBITOR I
JANEX-1
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