5-[[4-[[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑啉二酮

• 常用名: 5-[[4-[[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑啉二酮
• 英文名: Inolitazone
• CAS号: 223132-37-4
• 分子量: 502.58
• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 794.6±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₇H₂₆N₄O₄S
• 熔点: N/A
• 闪点: 434.4±32.9 °C

用途

Inolitazone(RS5444; CS-7017)是新型PPARγ高亲和性激动剂,EC50为rosiglitazone的五十分之一,对于不表达PPARγ的RIE细胞无抑制性。

名称

• 中文名: 伊诺他酮
• 英文名: 5-[[4-[[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione
• 中文别名: 5-[[4-[[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑啉二酮

生物活性

• 描述: Inolitazone(RS5444; CS-7017)是新型PPARγ高亲和性激动剂,EC50为rosiglitazone的五十分之一,对于不表达PPARγ的RIE细胞无抑制性。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PPARγ

• 体外研究: Inolitazone(RS5444)上调细胞周期激酶抑制剂p21 WAF1/CIP1。沉默p21 WAF1/CIP1使细胞对Inolitazone不敏感。 10nM剂量的Inolitazone激活PPARγ：RXRα依赖性转录,如利用与荧光素酶报告基因(PPRE3-tk-luc)融合的PPRE反应元件的瞬时转染测定中所证明的。在培养基中用指定浓度的Inolitazone,Rosiglitazone或Troglitazone处理DRO细胞。用PPRE3-tk-luc瞬时转染DRO细胞以检查EC50发生的有效浓度。 EC50为1nM(Inolitazone),65nM(罗格列酮)和631nM(曲格列酮)。类似地,计算的IC50抑制浓度对于Inolitazone为0.8nM,对罗格列酮为75nM,对于曲格列酮为1412nM。 Inolitazone特异性激活PPARγ,但不激活PPARα或PPARδ。瞬时转染10 nM Inolitazone后暴露于适当的PPAR同种型(γ,α或δ)和PPAR反应元件与RIE大鼠小肠细胞系中的荧光素酶报告基因连接,不会表达PPARs,只会产生增加的荧光素酶活性PPARγ和PPRE3-tk-luc的存在[1]。 DRO细胞通过PPARγ依赖性机制被10nM Inolitazone(RS5444)抑制[2]。
• 体内研究: Inolitazone(RS5444)加紫杉醇在细胞培养中表现出额外的抗增殖活性,并且ATC肿瘤生长最小。当在DRO肿瘤细胞植入之前将Inolitazone在饮食中施用于无胸腺裸鼠时,以剂量响应方式抑制肿瘤生长。在最高剂量下,与对照相比,0.025％的Inolitazone在第32天抑制94.4％的生长。在该治疗组中,10只动物中的5只没有发展出明显的肿瘤。在0.0025％治疗组中,与对照相比,肿瘤生长在第32天被抑制62.3％,而0.00025％剂量与对照相比没有显示出生长抑制活性。在DRO或ARO肿瘤细胞植入后1周,允许在小鼠中建立肿瘤并开始0.025％Inolitazone治疗小鼠。在第35天,Inolitazone治疗的动物在DRO肿瘤中显示出68.9％的肿瘤生长抑制,在ARO肿瘤中显示48.3％的肿瘤生长抑制[1]。
• 细胞实验: 将DRO90-1（DRO）和ARO81（ARO）细胞以初始浓度2×10 4个细胞/孔接种于12孔培养板中，每种条件一式三份。孵育过夜后，用图中图例所示浓度的DMSO中稀释的Inolitazone，Rosiglitazone，Troglitazone，GW9662或紫杉醇处理细胞。所有细胞接受相同体积的DMSO，并用培养基暴露于每种药物6天，每48小时更换一次药物。 6天后，用PBS洗涤细胞，用胰蛋白酶消化并用Beckman Coulter Counter [1]计数。
• 动物实验: 小鼠[1]将RPX培养基中的1×106 / 0.1mL DRO或ARO细胞的悬浮液皮下注射到3-4周无胸腺雌性裸鼠的一侧。在肿瘤植入前1周或1周后将小鼠改为专门饮食，并随机分配到实验组或对照组，每组10只小鼠。饮食包括配制在饮食中的安慰剂，0.00025％，0.0025％或0.025％的Inolitazone。小鼠体重在20-25g之间，平均每天消耗4g食物。对于组合研究，安慰剂，10mg / kg或15mg / kg紫杉醇每周腹膜内注射两次。用卡尺每3-4天测量肿瘤35天，肿瘤体积用公式计算：0.5236（a×b×c），其中a是最短直径，b是垂直于a的直径，c是直径高度。
• 参考文献:

  [1]. Copland JA, et al. Novel high-affinity PPARgamma agonist alone and in combination with paclitaxel inhibits human anaplastic thyroid carcinoma tumor growth via p21WAF1/CIP1. Oncogene. 2006 Apr 13;25(16):2304-17.

  [2]. Marlow LA, et al. Reactivation of suppressed RhoB is a critical step for the inhibition of anaplastic thyroid cancer growth. Cancer Res. 2009 Feb 15;69(4):1536-44.

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 794.6±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₇H₂₆N₄O₄S
• 分子量: 502.58
• 闪点: 434.4±32.9 °C
• PSA: 144.63000
• LogP: 3.61
• 蒸汽压: 0.0±2.8 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.706
• 储存条件: 2-8℃

英文别名

• Inolitazone
• Efatutazone
• 5-(4-{[5-(4-Amino-3,5-dimethylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]methoxy}benzyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione
• UNII-M17ILL71MC
• 2,4-Thiazolidinedione, 5-[[4-[[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-