(ALPHAS)-ALPHA-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-(S)-1H-吲哚-3-乙胺

• 常用名: (ALPHAS)-ALPHA-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-(S)-1H-吲哚-3-乙胺
• 英文名: A-443654
• CAS号: 552325-16-3
• 分子量: 397.472
• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 722.0±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₄H₂₃N₅O
• 熔点: N/A
• 闪点: 390.4±32.9 °C

用途

A-443654 是有效的 Akt1/2/3 抑制剂,抑制Akt1的 Ki 为160 pM。

名称

• 中文名: (ALPHAS)-ALPHA-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-(S)-1H-吲哚-3-乙胺
• 英文名: (2S)-1-(1H-indol-3-yl)-3-[5-(3-methyl-2H-indazol-5-yl)pyridin-3-yl]oxypropan-2-amine

生物活性

• 描述: A-443654 是有效的 Akt1/2/3 抑制剂,抑制Akt1的 Ki 为160 pM。
• 相关类别:
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> AKT
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Akt1:160 pM (Ki)

  Akt2:160 pM (Ki)

  Akt3:160 pM (Ki)

  PKA:6.3 nM (Ki)

  PKCγ:24 nM (Ki)

  PKCδ:33 nM (Ki)

  KDR:3.1 μM (Ki)

  cKIT:1.2 μM (Ki)

  SRC:2.6 μM (Ki)

  Flt1:3.6 μM (Ki)

  CDK2:24 nM (Ki)

  ERK2:340 nM (Ki)

  GSK3β:41 nM (Ki)

  CK2:2.4 μM (Ki)

  Chk1:2.3 μM (Ki)

  RSK2:11 nM (Ki)

  MAPK-AP2:3.3 μM (Ki)

• 体外研究: A-443654的Ki值为160 pM,相对于初始的铅分子,效力提高了30,000倍。对于Akt而言,A-443654对PKA的选择性是40倍。 A-443654在细胞内同等地抑制Akt1,Akt2或Akt3。 A-443654在所有三种细胞系中以剂量反应方式降低P-GSK3。 A-443654抑制肿瘤细胞的增殖,EC50为0.1μM[1]。在10A和10CA1a细胞中,A-443654诱导的形态变化非常快速地发生(在2至4小时内),其中10CA1a细胞对A-443654比对10A细胞更敏感。单独的A-443654(2μM)导致10CA1a细胞(但不是10A细胞)在12小时后从板上脱离,而1μM的A-443654使得10CA1a细胞在12小时后从板上脱离。 FACScan分析雷帕霉素和A-443654对10A和10CA1a细胞DNA含量的影响。相比之下,2和5μM的A-443654在8小时的10CA1a细胞中使Bcl-2水平降低30％至40％。然而,雷帕霉素与2或5μMA-443654的组合在10A细胞中显着降低了Bcl-2蛋白水平40％至50％,在10CA1a细胞中显着降低了约70％[2]。与WT细胞相比,A-443654显示出对突变细胞的最大选择性作用,突变细胞的相对生长抑制大于3.5倍[3]。
• 体内研究: A-443654(7.5mg/kg/d,sc)抑制3T3-Akt1侧腹肿瘤模型中的肿瘤生长。 A-443654(50mg/kg,sc)诱导3T3-Akt1侧腹肿瘤中的细胞凋亡。 A-443654(30 mg/kg,sc)导致MiaPaCa-2肿瘤中磷酸化Akt1水平升高[1]。
• 细胞实验: 用200μLPBS轻轻洗涤96孔板上的细胞。 Alamar Blue试剂在正常生长培养基中1:10稀释。将稀释的Alamar Blue试剂（100μL）加入到96孔板上的每个孔中，并按照制造商的说明进行温育直至反应完成。使用fmax荧光微量板读数器进行分析，设置在544nm的激发波长和595nm的发射波长。使用制造商提供的SOFTmax PRO软件分析数据。
• 动物实验: 免疫功能低下的雄性scid小鼠为6至8周龄。 3T3-Akt1细胞系在我们的实验室中开发和表征。将50％基质胶中的1×106 3T3-Akt1或2×106 MiaPaCa-2和PC-3细胞皮下接种到侧腹。对于早期治疗研究，将小鼠随机分配至治疗组，并在接种后第二天开始治疗。每组分配10只动物，包括对照组。对于已建立的肿瘤研究，允许肿瘤达到指定的大小，并将小鼠分配到具有相等肿瘤大小的治疗组（每组n = 10只小鼠）。通过使用数字卡尺每周两次测量来评估肿瘤大小。使用下式估算肿瘤体积：V = L×W2 / 2。 A-443654在0.2％HPMC的载体中给予sc。 A-674563在5％葡萄糖的载体中口服给药。
• 参考文献:

  [1]. Luo Y, et al. Potent and selective inhibitors of Akt kinases slow the progress of tumors in vivo. Mol Cancer Ther. 2005 Jun;4(6):977-86.

  [2]. Zheng J, et al. Rapamycin sensitizes Akt inhibition in malignant human breast epithelial cells. Cancer Lett. 2010 Oct 1;296(1):74-87.

  [3]. Gallia GL, et al. Inhibition of Akt inhibits growth of glioblastoma and glioblastoma stem-like cells. Mol Cancer Ther. 2009 Feb;8(2):386-93.

  [4]. Zhao Y, et al. Estrogen receptor alpha and beta regulate actin polymerization and spatial memory through an SRC-1/mTORC2-dependent pathway in the hippocampus of female mice. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017 Nov;174:96-113.

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 722.0±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₄H₂₃N₅O
• 分子量: 397.472
• 闪点: 390.4±32.9 °C
• 精确质量: 397.190247
• PSA: 92.61000
• LogP: 3.65
• 蒸汽压: 0.0±2.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.722
• 储存条件: -20°C

英文别名

• (2S)-1-(1H-Indol-3-yl)-3-{[5-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-3-pyridinyl]oxy}-2-propanamine
• 1H-Indole-3-ethanamine, α-[[[5-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-3-pyridinyl]oxy]methyl]-, (αS)-
• (2s)-1-(1h-Indol-3-Yl)-3-{[5-(3-Methyl-1h-Indazol-5-Yl)pyridin-3-Yl]oxy}propan-2-Amine
• L20
• 1H-Indole-3-ethanaMine, a-[[[5-(3-Methyl-1H-indazol-5-yl)-3-pyridinyl]oxy]Methyl]-, (aS)-
• A-443654