| 描述 |
Furamidine (DB75) 是一种 abisbenzamidine 衍生物,是一种抗寄生虫剂。Furamidine 是一种有效的,可逆的和竞争性的酪氨酰 DNA 磷酸二酯酶 1 (TDP-1) 抑制剂。Furamidine 对 TDP-1 的抑制作用对单链和双链 DNA 底物均有效,对双链 DNA 的作用更强。Furamidine 也是一种选择性的且细胞可渗透的蛋白精氨酸甲基转移酶 1 (PRMT1) 抑制剂,IC50 为 9.4 μM。Furamidine 对 PRMT1 的选择性高于 PRMT5,PRMT6 和 PRMT4 (CARM1) (IC50 分别为 166 µM,283 µM 和 >400 µM)。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 (TDP-1)[1] Parasite[2] IC50: 9.4 μM (Protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1)); 166 µM (PRMT5), 283 µM (PRMT6) and >400 µM (PRMT4)[2]
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| 体外研究 |
呋喃脒(化合物1；20μM；72小时；白血病细胞系)抑制大多数白血病细胞系的细胞生长,但具有JAK2V617F突变的HEL细胞除外[2]。呋喃脒(化合物1；20μM；15小时；293T细胞)处理显著降低了293T细胞中甲基化GFP-ALY蛋白的表达水平[2]。呋喃脒在丰富的位点选择性地结合DNA小沟中的双链DNA[(A/T)4]。呋喃脒还可以插入双链DNA的GC碱基对之间。因此,呋喃脒可以干扰DNA处理酶,如TDP-1[1]。细胞活力测定[2]细胞系：Meg-01、K562、HL-60、NB4、MOLM13、HEL、CMK、CMY、CMS和CHRF细胞浓度：20μM培养时间：72小时结果：除有JAK2V617F突变的HEL细胞外,大多数白血病细胞系的细胞生长受到抑制。Western Blot分析[2]细胞株：293T细胞浓度：20μM孵育时间：15h结果：GFP-ALY甲基化蛋白表达水平明显降低。
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| 体内研究 |
呋喃米定(1 mg/kg；腹腔注射；每周3次,每4周重复一次；连续34周；雌性NZB/NZW小鼠)和伊立替康联合治疗可抑制蛋白尿,延长狼疮易感NZB/NZW小鼠的生存期。联合治疗不会改变抗dsDNA抗体的水平[3]。动物模型：雌性NZB/NZW小鼠(6周龄),给予伊立替康(1 mg/kg)[3]剂量：1 mg/kg,腹腔注射,每周3次,每4周重复一次,共34周,结果：抑制蛋白尿,延长狼疮易感NZB/NZW小鼠联合伊立替康的生存期。
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| 参考文献 |
[1]. Antony S, et al. Novel high-throughput electrochemiluminescent assay for identification of human tyrosyl-DNA phosphodiesterase (Tdp1) inhibitors and characterization of furamidine (NSC 305831) as an inhibitor of Tdp1. Nucleic Acids Res. 2007;35(13):4474-84. [2]. Yan L, et al. Diamidine compounds for selective inhibition of protein arginine methyltransferase 1. J Med Chem. 2014 Mar 27;57(6):2611-22. [3]. Keil A, et al. The Topoisomerase I Inhibitor Irinotecan and the Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 Inhibitor Furamidine Synergistically Suppress Murine Lupus Nephritis. Arthritis Rheumatol. 2015 Jul;67(7):1858-67.
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