2-((2R,6S)-rel-2,6-二甲基吗啉基)-N-(5-(6-吗啉基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基)乙酰胺

• 常用名: 2-((2R,6S)-rel-2,6-二甲基吗啉基)-N-(5-(6-吗啉基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基)乙酰胺
• 英文名: KU 60019
• CAS号: 925701-46-8
• 分子量: 547.665
• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 786.6±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₀H₃₃N₃O₅S
• 熔点: N/A
• 闪点: 429.5±32.9 °C

用途

KU-60019 是一种 ATM 激酶特异性的抑制剂,IC50 为 6.3 nM。

名称

• 中文名: KU-60019
• 英文名: ku-60019

生物活性

• 描述: KU-60019 是一种 ATM 激酶特异性的抑制剂,IC50 为 6.3 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> ATM/ATR
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> ATM/ATR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  ATM:6.3 nM (IC50)

  DNA-PKcs:1.7 μM (IC50)

• 体外研究: KU-60019是KU-55933的改进型模拟物。 KU-55933在体外具有13nM的IC50和2.2nM的Ki,并且使用一组60种蛋白激酶对ATM激酶具有高度特异性。 KU-60019是ATM激酶的改良抑制剂,IC50为6.3 nM,约为KU-55933的一半。 DNA-PKcs和ATR的IC50值分别为1.7和>10μM,几乎比ATM高270和1600倍。 KU-60019在阻断辐射诱导的人脑胶质瘤细胞中关键ATM靶标的磷酸化方面比KU-55933高10倍。在人U87神经胶质瘤细胞中,KU-55933在10μM时完全抑制p53(S15)的磷酸化,但在3μM时不完全抑制,而γ-H2AX水平在照射后1小时仅在10μM时部分降低。相比之下,3μMKU-60019完全抑制p53磷酸化,并在1μM时部分抑制[1]。
• 体内研究: 尽管PTEN缺陷型对照肿瘤在PTEN野生型对照之前达到4倍大小,但KU-60019处理的PTEN缺陷肿瘤显示出统计学上显着的生长减缓。这种生长抑制在KU-60019给药后(第1-5天)实验开始时(第5-12天)尤为明显[2]。
• 细胞实验: 细胞生长由AlamarBlue测定。将U1242细胞连续稀释，使其附着6小时，然后以3μM暴露于KU-60019。在接种后第1,3和5天，将AlamarBlue加入培养基中至建议的最终浓度。将平板在37℃温育1小时，并在FluoroCount平板读数器上测定荧光（激发530nm，发射590nm），并将值作为细胞生长的量度[1]。
• 动物实验: 将小鼠[2]细胞（3×107）植入雄性Fox Chase严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠中。当肿瘤体积达到100mm 3时开始施用多西环素，并且每48小时进行多西环素直至从实验中移除动物。在PTEN诱导后48小时，给动物连续5天施用KU-60019（100mg / kg）并测量直至它们达到400mm 3的目标体积。使用卡尺每3天测量肿瘤体积和体重。
• 参考文献:

  [1]. Golding SE, et al. Improved ATM kinase inhibitor KU-60019 radiosensitizes glioma cells, compromises insulin, AKT and ERK prosurvival signaling, and inhibits migration and invasion. Mol Cancer Ther. 2009 Oct;8(10):2894-902.

  [2]. McCabe N, et al. Mechanistic Rationale to Target PTEN-Deficient Tumor Cells with Inhibitors of the DNA Damage Response Kinase ATM. Cancer Res. 2015 Jun 1;75(11):2159-65.

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 786.6±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₀H₃₃N₃O₅S
• 分子量: 547.665
• 闪点: 429.5±32.9 °C
• 精确质量: 547.214111
• PSA: 109.55000
• LogP: 5.90
• 蒸汽压: 0.0±2.7 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.645
• 储存条件: -20°C，干燥密封

英文别名

• 2-[(2R,6S)-2,6-Dimethyl-4-morpholinyl]-N-{5-[6-(4-morpholinyl)-4-oxo-4H-pyran-2-yl]-9H-thioxanthen-2-yl}acetamide
• 4-Morpholineacetamide, 2,6-dimethyl-N-[5-[6-(4-morpholinyl)-4-oxo-4H-pyran-2-yl]-9H-thioxanthen-2-yl]-, (2R,6S)-