[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺

CH5132799 是一种选择性的 I 类 PI3K 抑制剂。抑制 PI3Kα, IC50 为 14 nM。

研究领域 >> 癌症

PI3Kα:14 nM (IC50)

PI3Kα-H1047R:5.6 nM (IC50)

PI3Kα-E545K:6.7 nM (IC50)

PI3Kα-E542K:6.7 nM (IC50)

PI3Kγ:36 nM (IC50)

PI3Kβ:120 nM (IC50)

PI3Kδ:500 nM (IC50)

PI3KC2β:5.3 μM (IC50)

mTOR:1.6 μM (IC50)

CH5132799是一种选择性I类PI3K抑制剂,对具有PIK3CA突变的肿瘤具有有效的抗肿瘤活性。 CH5132799在体外激酶测定中选择性抑制I类PI3K和PI3Kα突变体。 CH5132799抑制I类PI3K,特别是PI3Kα,IC50为14 nM。针对II类PI3K(C2α和C2β),III类PI3K(Vps34)和IV类PI3K(mTOR)的IC50值比针对PI3Kα的IC50值高100倍以上。有趣的是,对于具有致癌突变E542K,E545K和H1047R的PI3Kα,与野生型(WT)PI3Kα相比,观察到略低的IC50值。在用PI3Kγ(PBD ID：3APC)分析共晶结构时,显示CH5132799与酶的ATP结合位点相互作用,表明ATP竞争性抑制模式。对于26种蛋白激酶的代表性组,没有观察到CH5132799的显着抑制活性,包括RTK,非受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。这些数据表明CH5132799是选择性I类PI3K抑制剂,尤其是针对PI3Kα及其突变体。 CH5132799在4种肿瘤类型中表现出优异的抗增殖活性,75％(45/60)的IC50低于1μM,IC50低于0.3μM的38％(23/60)[1]。

携带BT-474肿瘤(n = 14)的小鼠每天口服施用50mg/kg的依维莫司,持续31天,然后随机化。随机化后,每天口服给予小鼠50mg/kg依维莫司(n = 4)和12.5mg/kg(n = 5)和25mg/kg(n = 5)CH5132799,持续7天。 C,载体,依维莫司和CH5132799处理的(25mg/kg)肿瘤在B末端给药后4小时切除,裂解,并通过Western印迹分析。在长期依维莫司治疗后,CH5132799给药导致肿瘤再生的剂量依赖性方式显着退化。在治疗结束时切除肿瘤,并通过Western印迹分析PI3K途径抑制。 CH5132799抑制PI3K途径中的各种效应物,包括Akt,FoxO1,S6K,S6和4E-BP1,而依维莫司仅抑制sTORC1的下游效应物S6K和S6的磷酸化[1]。

将细胞系加入含有0.076至10,000nM CH5132799的96孔板的孔中，并在37℃下孵育。孵育4天后，加入细胞计数试剂盒-8溶液，并在温育数小时后，用Microplate-Reader iMark测量450nm处的吸光度。计算抗增殖活性。计算IC50值[1]。

小鼠[1]使用雌性BALB-nu / nu小鼠（CAnN.Cg-Foxn1 / CrlCr1j nu / nu）。将总共4×10 6至1.2×10 7个细胞悬浮于100至200μL无血清培养基中，并皮下注射到小鼠的右侧腹中。通过每周两次使用计量器测量肿瘤大小，并计算肿瘤体积（TV）。一旦肿瘤达到约200至300mm 3的体积，将动物随机分组（每组n = 4或5）并开始治疗。 CH5132799和依维莫司每天口服给药一次，曲妥珠单抗每周静脉注射一次。

[1]. Tanaka H, et al. The selective class I PI3K inhibitor CH5132799 targets human cancers harboring oncogenic PIK3CA mutations. Clin Cancer Res, 2011, 17(10), 3272-3281.

[2]. Ohwada J, et al. Discovery and biological activity of a novel class I PI3K inhibitor, CH5132799. Bioorg Med Chem Leff, 2011, 21(6), 1767-1772.

3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素 | SAR405 | 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶 | 740 Y-P | LY3023414 | 1,3-二咖啡酰奎宁酸