中文名 | [5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺 |
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英文名 | 5-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine |
英文别名 |
cc-614
2-Pyrimidinamine, 5-[6,7-dihydro-7-(methylsulfonyl)-2-(4-morpholinyl)-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- 5-(7-methanesulfonyl-2-morpholin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamine 5-[7-(Methylsulfonyl)-2-(4-morpholinyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-pyrimidinamine 5-(7-(methylsulfonyl)-2-morpholino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine QCR-47 CH5132799 |
描述 | CH5132799 是一种选择性的 I 类 PI3K 抑制剂。抑制 PI3Kα, IC50 为 14 nM。 |
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相关类别 | |
靶点 |
PI3Kα:14 nM (IC50) PI3Kα-H1047R:5.6 nM (IC50) PI3Kα-E545K:6.7 nM (IC50) PI3Kα-E542K:6.7 nM (IC50) PI3Kγ:36 nM (IC50) PI3Kβ:120 nM (IC50) PI3Kδ:500 nM (IC50) PI3KC2β:5.3 μM (IC50) mTOR:1.6 μM (IC50) |
体外研究 | CH5132799是一种选择性I类PI3K抑制剂,对具有PIK3CA突变的肿瘤具有有效的抗肿瘤活性。 CH5132799在体外激酶测定中选择性抑制I类PI3K和PI3Kα突变体。 CH5132799抑制I类PI3K,特别是PI3Kα,IC50为14 nM。针对II类PI3K(C2α和C2β),III类PI3K(Vps34)和IV类PI3K(mTOR)的IC50值比针对PI3Kα的IC50值高100倍以上。有趣的是,对于具有致癌突变E542K,E545K和H1047R的PI3Kα,与野生型(WT)PI3Kα相比,观察到略低的IC50值。在用PI3Kγ(PBD ID:3APC)分析共晶结构时,显示CH5132799与酶的ATP结合位点相互作用,表明ATP竞争性抑制模式。对于26种蛋白激酶的代表性组,没有观察到CH5132799的显着抑制活性,包括RTK,非受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。这些数据表明CH5132799是选择性I类PI3K抑制剂,尤其是针对PI3Kα及其突变体。 CH5132799在4种肿瘤类型中表现出优异的抗增殖活性,75%(45/60)的IC50低于1μM,IC50低于0.3μM的38%(23/60)[1]。 |
体内研究 | 携带BT-474肿瘤(n = 14)的小鼠每天口服施用50mg/kg的依维莫司,持续31天,然后随机化。随机化后,每天口服给予小鼠50mg/kg依维莫司(n = 4)和12.5mg/kg(n = 5)和25mg/kg(n = 5)CH5132799,持续7天。 C,载体,依维莫司和CH5132799处理的(25mg/kg)肿瘤在B末端给药后4小时切除,裂解,并通过Western印迹分析。在长期依维莫司治疗后,CH5132799给药导致肿瘤再生的剂量依赖性方式显着退化。在治疗结束时切除肿瘤,并通过Western印迹分析PI3K途径抑制。 CH5132799抑制PI3K途径中的各种效应物,包括Akt,FoxO1,S6K,S6和4E-BP1,而依维莫司仅抑制sTORC1的下游效应物S6K和S6的磷酸化[1]。 |
细胞实验 | 将细胞系加入含有0.076至10,000nM CH5132799的96孔板的孔中,并在37℃下孵育。孵育4天后,加入细胞计数试剂盒-8溶液,并在温育数小时后,用Microplate-Reader iMark测量450nm处的吸光度。计算抗增殖活性。计算IC50值[1]。 |
动物实验 | 小鼠[1]使用雌性BALB-nu / nu小鼠(CAnN.Cg-Foxn1 / CrlCr1j nu / nu)。将总共4×10 6至1.2×10 7个细胞悬浮于100至200μL无血清培养基中,并皮下注射到小鼠的右侧腹中。通过每周两次使用计量器测量肿瘤大小,并计算肿瘤体积(TV)。一旦肿瘤达到约200至300mm 3的体积,将动物随机分组(每组n = 4或5)并开始治疗。 CH5132799和依维莫司每天口服给药一次,曲妥珠单抗每周静脉注射一次。 |
参考文献 |
密度 | 1.6±0.1 g/cm3 |
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沸点 | 751.1±70.0 °C at 760 mmHg |
分子式 | C15H19N7O3S |
分子量 | 377.422 |
闪点 | 408.1±35.7 °C |
精确质量 | 377.127014 |
PSA | 136.54000 |
LogP | -0.87 |
外观性状 | 固体 |
蒸汽压 | 0.0±2.5 mmHg at 25°C |
折射率 | 1.706 |
储存条件 | -20℃ |
危害码 (欧洲) | Xi |
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~95% 1007207-67-1 |
文献:Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Patent: EP2239261 A1, 2010 ; Location in patent: Page/Page column 38-39 ; |
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文献:Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, , vol. 21, # 6 p. 1767 - 1772 |
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文献:Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, , vol. 21, # 6 p. 1767 - 1772 |
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文献:Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, , vol. 21, # 6 p. 1767 - 1772 |
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