[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺

• 常用名: [5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺
• 英文名: CH5132799
• CAS号: 1007207-67-1
• 分子量: 377.422
• 密度: 1.6±0.1 g/cm3
• 沸点: 751.1±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₅H₁₉N₇O₃S
• 熔点: N/A
• 闪点: 408.1±35.7 °C

用途

CH5132799 是一种选择性的 I 类 PI3K 抑制剂。抑制 PI3Kα, IC50 为 14 nM。

名称

• 中文名: [5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺
• 英文名: 5-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine

生物活性

• 描述: CH5132799 是一种选择性的 I 类 PI3K 抑制剂。抑制 PI3Kα, IC50 为 14 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PI3Kα:14 nM (IC50)

  PI3Kα-H1047R:5.6 nM (IC50)

  PI3Kα-E545K:6.7 nM (IC50)

  PI3Kα-E542K:6.7 nM (IC50)

  PI3Kγ:36 nM (IC50)

  PI3Kβ:120 nM (IC50)

  PI3Kδ:500 nM (IC50)

  PI3KC2β:5.3 μM (IC50)

  mTOR:1.6 μM (IC50)

• 体外研究: CH5132799是一种选择性I类PI3K抑制剂,对具有PIK3CA突变的肿瘤具有有效的抗肿瘤活性。 CH5132799在体外激酶测定中选择性抑制I类PI3K和PI3Kα突变体。 CH5132799抑制I类PI3K,特别是PI3Kα,IC50为14 nM。针对II类PI3K(C2α和C2β),III类PI3K(Vps34)和IV类PI3K(mTOR)的IC50值比针对PI3Kα的IC50值高100倍以上。有趣的是,对于具有致癌突变E542K,E545K和H1047R的PI3Kα,与野生型(WT)PI3Kα相比,观察到略低的IC50值。在用PI3Kγ(PBD ID：3APC)分析共晶结构时,显示CH5132799与酶的ATP结合位点相互作用,表明ATP竞争性抑制模式。对于26种蛋白激酶的代表性组,没有观察到CH5132799的显着抑制活性,包括RTK,非受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。这些数据表明CH5132799是选择性I类PI3K抑制剂,尤其是针对PI3Kα及其突变体。 CH5132799在4种肿瘤类型中表现出优异的抗增殖活性,75％(45/60)的IC50低于1μM,IC50低于0.3μM的38％(23/60)[1]。
• 体内研究: 携带BT-474肿瘤(n = 14)的小鼠每天口服施用50mg/kg的依维莫司,持续31天,然后随机化。随机化后,每天口服给予小鼠50mg/kg依维莫司(n = 4)和12.5mg/kg(n = 5)和25mg/kg(n = 5)CH5132799,持续7天。 C,载体,依维莫司和CH5132799处理的(25mg/kg)肿瘤在B末端给药后4小时切除,裂解,并通过Western印迹分析。在长期依维莫司治疗后,CH5132799给药导致肿瘤再生的剂量依赖性方式显着退化。在治疗结束时切除肿瘤,并通过Western印迹分析PI3K途径抑制。 CH5132799抑制PI3K途径中的各种效应物,包括Akt,FoxO1,S6K,S6和4E-BP1,而依维莫司仅抑制sTORC1的下游效应物S6K和S6的磷酸化[1]。
• 细胞实验: 将细胞系加入含有0.076至10,000nM CH5132799的96孔板的孔中，并在37℃下孵育。孵育4天后，加入细胞计数试剂盒-8溶液，并在温育数小时后，用Microplate-Reader iMark测量450nm处的吸光度。计算抗增殖活性。计算IC50值[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]使用雌性BALB-nu / nu小鼠（CAnN.Cg-Foxn1 / CrlCr1j nu / nu）。将总共4×10 6至1.2×10 7个细胞悬浮于100至200μL无血清培养基中，并皮下注射到小鼠的右侧腹中。通过每周两次使用计量器测量肿瘤大小，并计算肿瘤体积（TV）。一旦肿瘤达到约200至300mm 3的体积，将动物随机分组（每组n = 4或5）并开始治疗。 CH5132799和依维莫司每天口服给药一次，曲妥珠单抗每周静脉注射一次。
• 参考文献:

  [1]. Tanaka H, et al. The selective class I PI3K inhibitor CH5132799 targets human cancers harboring oncogenic PIK3CA mutations. Clin Cancer Res, 2011, 17(10), 3272-3281.

  [2]. Ohwada J, et al. Discovery and biological activity of a novel class I PI3K inhibitor, CH5132799. Bioorg Med Chem Leff, 2011, 21(6), 1767-1772.

物理化学性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm3
• 沸点: 751.1±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₅H₁₉N₇O₃S
• 分子量: 377.422
• 闪点: 408.1±35.7 °C
• 精确质量: 377.127014
• PSA: 136.54000
• LogP: -0.87
• 外观性状: 固体
• 蒸汽压: 0.0±2.5 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.706
• 储存条件: -20℃

安全信息

• 危害码 (欧洲): Xi

英文别名

• cc-614
• 2-Pyrimidinamine, 5-[6,7-dihydro-7-(methylsulfonyl)-2-(4-morpholinyl)-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-
• 5-(7-methanesulfonyl-2-morpholin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamine
• 5-[7-(Methylsulfonyl)-2-(4-morpholinyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-pyrimidinamine
• 5-(7-(methylsulfonyl)-2-morpholino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine
• QCR-47
• CH5132799