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AZD4547

AZD4547用途

AZD4547 是一种有效的 FGFR 家族抑制剂,作用于 FGFR1,FGFR2,FGFR3 和 FGFR4,IC50 分别为 0.2 nM,2.5 nM,1.8 nM 和 165 nM。

AZD4547名称

[ CAS 号 ]:
1035270-39-3

[ 中文名 ]:
rel-N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]苯甲酰胺

[ 英文名 ]:
AZD4547

[英文别名 ]:

AZD4547
azd 4547
qcr-89

AZD4547生物活性

[ 描述 ]:

AZD4547 是一种有效的 FGFR 家族抑制剂,作用于 FGFR1,FGFR2,FGFR3 和 FGFR4,IC50 分别为 0.2 nM,2.5 nM,1.8 nM 和 165 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

FGFR1:0.2 nM (IC50)

FGFR2:2.5 nM (IC50)

FGFR3:1.8 nM (IC50)

FGFR4:165 nM (IC50)

[体外研究]

AZD4547还抑制重组VEGFR2(KDR)激酶活性,IC50为24 nM。在KG1a,Sum52-PE,MCF7和KMS11细胞系中,AZD4547有效抑制FGFR1,2和3酪氨酸激酶的自身磷酸化(IC50值分别为12,2和40 nM),并显示较弱的FGFR4细胞激酶活性抑制(IC50 = 142 nM)。与细胞KDR和IGFR配体诱导的磷酸化相比,观察到显着较弱的抑制活性(分别为258和828nM的IC 50值),代表相对于细胞FGFR1的约20和70倍选择性。此外,AZD4547在细胞水平上有效抑制通过FRS2,PLCγ和MAPK影响的FGFR磷酸化和下游信号传导[1]。

[体内研究]

携带KMS11肿瘤的雌性SCID小鼠随机化并用一系列耐受良好剂量的AZD4547长期治疗。口服AZD4547治疗导致剂量依赖性肿瘤生长抑制。与载体治疗的对照组相比,每日两次施用3mg/kg的AZD4547可使统计学上显着的肿瘤生长抑制率为53％(单尾t检验P <0.0005),而剂量为12.5 mg/kg,每日一次,6.25 mg每天两次/ kg导致完全肿瘤停滞(P <0.0001)。进一步的功效研究在KG1a模型中使用12.5 mg/kg每日一次AZD4547导致65％的肿瘤生长抑制(P = 0.002)[1]。

[激酶实验]

将细胞用AZD4547或对照在37℃处理3小时，然后用10ng / mL aFGF / bFGF和10μg/ mL肝素刺激20分钟。用标准SDS-PAGE程序进行蛋白质印迹，并在4℃下进行抗体孵育过夜。抗体来自以下来源：FGFR1，FGFR2和FRS2，FGFR3蛋白，α-微管蛋白-B512和Bcl2（C2）和BIM [1]。

[细胞实验]

将细胞系与固定浓度的AZD4547一起温育72小时。对于荧光激活细胞分选（FACS），将细胞用70％乙醇固定，然后与碘化丙锭/ RNase A标记溶液一起孵育。用FACSCalibur仪器和CellQuest分析软件评估细胞周期谱。对于细胞凋亡分析，轻轻收获细胞和培养基并离心，然后洗涤细胞沉淀。然后处理细胞用于膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素（FITC）染色和碘化丙锭摄取。然后用FACSCalibur仪器评估膜联蛋白V染色阳性细胞的比例，并通过CellQuest分析软件[1]进行象限分选。

[动物实验]

使用小鼠[1]瑞士衍生的裸（nu / nu）和严重联合免疫缺陷小鼠（SCID）。通过皮下注射0.1mL肿瘤细胞（对于LoVo为1×106，对于HCT-15为1×107，对于Calu-6为1×107）或0.2mL（对于KMS11和2×107）来建立肿瘤异种移植物。 KG1a）与基质胶1：1混合，但LoVo和HCT-15除外，其中不含Matrigel。当肿瘤达到超过0.2cm 3的确定大小时，将小鼠随机分入对照组和治疗组（AZD4547,1.5-50mg / kg，每日一次或通过口服强饲法每日两次）。在研究期间每周两次记录肿瘤体积（通过厚度测量），动物体重和肿瘤状况。计算肿瘤体积。

[参考文献]

[1]. Gavine PR, et al. AZD4547: an orally bioavailable, potent, and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase family. Cancer Res, 2012, 72(8), 2045-2056.

[相关活性小分子]

AZD4547物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
621.7±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₆H₃₃N₅O₃

[ 分子量 ]:
463.572

[ 闪点 ]:
329.8±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
463.258331

[ PSA ]:
95.00000

[ LogP ]:
3.46

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.602

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

AZD4547安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi