AT13148

AT13148用途

AT13148 是一种可口服的,ATP 竞争性的 AGC kinase 的抑制剂,能够抑制 Akt1/Akt2/Akt3,p70S6K,PKA 和 ROCKI/ROCKII 的活性,IC50 值分别为 38 nM/402 nM/50 nM,8 nM,3 nM 和 6 nM/4 nM。

AT13148名称

[ CAS 号 ]:
1056901-62-2

[ 中文名 ]:
(+)-(S)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]乙醇

[ 英文名 ]:
AT13148

[英文别名 ]:

AT 13148 dihydrochloride
AT13148

AT13148生物活性

[ 描述 ]:

AT13148 是一种可口服的,ATP 竞争性的 AGC kinase 的抑制剂,能够抑制 Akt1/Akt2/Akt3,p70S6K,PKA 和 ROCKI/ROCKII 的活性,IC50 值分别为 38 nM/402 nM/50 nM,8 nM,3 nM 和 6 nM/4 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PKA

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> PKA

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 核糖体S6激酶(RSK)

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 岩石

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> 岩石

信号通路 >> TGF-beta/Smad 信号通路 >> 岩石

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Akt1:38 nM (IC50)

Akt3:50 nM (IC50)

Akt2:402 nM (IC50)

PKA:3 nM (IC50)

ROCKII:4 nM (IC50)

ROCKI:6 nM (IC50)

SGK3:63 nM (IC50)

RSK1:85 nM (IC50)

CHK2:860 nM (IC50)

Aurora B:1840 nM (IC50)

[体外研究]

AT13148以10μM抑制一组激酶,并且p70S6K,PKA,ROCKI和ROCKII的IC50值均小于10nM,而AKT1,2和3的IC50值分别为38,402和50nM。对于相关的AGC激酶RSK1和SGK3,IC50值分别为85和63nM。相反,非AGC激酶CHK2和Aurora B的IC50值均大于800nM。在选定的癌细胞系组中,AT13148有效抑制增殖,GI50值为1.5至3.8μM[1]。 AT13148在胃癌细胞中的治疗显着抑制多种AGC激酶的激活,包括Akt(在p-Thr-308),p70S6激酶(p70S6K),糖原合酶激酶3β(GSK-3β)和p90核糖体S6激酶(RSK)[2] ]。

[体内研究]

5mg/kg AT13148的口服给药导致完全的生物利用度。在用40和50mg/kg po的AT13148处理后,在PTEN缺陷的MES-SA人子宫肿瘤异种移植物中也观察到明显抑制AKT底物GSK3β,tuberin和p70S6K靶S6RP的磷酸化[1]。以良好耐受的剂量口服灌胃AT13148显着抑制裸鼠中的HGC27异种移植肿瘤生长。在AT13148给药的HGC27肿瘤中AGC活性也显着降低[2]。

[激酶实验]

针对40种激酶测定AT13148，测定10μMAT13148的抑制百分比。使用相当于每种酶的Km的ATP浓度测量所选激酶的个体IC 50值。

[细胞实验]

将细胞以每孔1×10 4个细胞的密度接种到96孔微板上。处理后，加入MTT溶液（0.5mg / mL）2-3小时。将MTT-紫色甲product产物溶解在0.1N盐酸中，并通过微板读数器在570nm波长下获得光密度（OD）。

[动物实验]

对于药代动力学分析，从Harlan获得雄性无胸腺BALB / c小鼠。 AT13148在10％DMSO，1％吐温-20和89％盐水中配制，并以5mg / kg静脉内或po给药。肝脏化全血的一式两份样品通过心脏穿刺在1,2,4,6,8收集，给药后16,24和72小时。还制备血浆和组织（肝脏，肾脏，脾脏和肌肉）并在-20℃冷冻直至分析。使用含有内标的乙腈从血浆和组织中提取AT13148，并使用液相色谱串联质谱（LC-MS / MS）方法和适当的标准曲线进行定量。使用WinNonLin软件5.2版确定药代动力学参数。

[参考文献]

[1]. Yap TA, et al. AT13148 is a novel, oral multi-AGC kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity. Clin Cancer Res. 2012 Jul 15;18(14):3912-23.

[2]. Xi Y, et al. AT13148, a first-in-class multi-AGC kinase inhibitor, potently inhibits gastric cancer cells both in vitro and in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2016 Sep 9;478(1):330-6.

[相关活性小分子]

AT13148物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₆ClN₃O

[ 分子量 ]:
313.78

[ PSA ]:
74.93000

[ LogP ]:
5.22900

[ 储存条件 ]:
2-8°C

AT13148安全信息

[ 海关编码 ]:
2933199090

AT13148海关

[ 海关编码 ]: 2933199090

[ 中文概述 ]:
2933199090. 其他结构上有非稠合吡唑环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933199090. other compounds containing an unfused pyrazole ring (whether or not hydrogenated) in the structure. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%