TAK-960盐酸盐

TAK-960 hydrochloride 是一种有效的,可口服的,选择性的 polo-like kinase 1 (PLK1) 抑制剂,在 10 μM ATP 的条件下,IC50 值为 0.8 nM；TAK-960 hydrochloride 同时对 PLK2 和 PLK3 也有抑制作用,IC50 值分别为 16.9 和 50.2 nM。。

研究领域 >> 癌症

PLK1:0.8 nM (IC50)

PLK2:16.9 nM (IC50)

PLK3:50.2 nM (IC50)

FAK/PTK2:19.6 nM (IC50)

MLCK/MYLK:25.6 nM (IC50)

FES/FPS:58.2 nM (IC50)

TAK-960抑制全长PLK1蛋白,IC50为0.8 nM,比下一个最低IC50值(PLK2：16.9 nM)低20倍。 TAK-960(2-1000nM)导致HT-29细胞中G2-M细胞的积累。 TAK-960抑制多种癌细胞系的增殖,平均EC50值范围为8.4至46.9 nM,但在非分裂正常细胞中则不然[1]。 TAK-960(8nM)导致G2/M细胞周期停滞,而在HeLa细胞中没有显着的细胞毒性。当提供足够的时间来诱导有丝分裂停滞时,TAK-960不会使癌细胞对辐射敏感。 PLK1突变体PLK1-R136G和T210D的过表达被证实可以消除TAK-960介导的有丝分裂细胞比例的增加,从而消除了TAK-960的放射增敏作用[2]。

在MV4-11人白血病模型中,与载体相比,TAK-960(7.5mg/kg,po)显示中值存活率显着增加。 TAK-960(10mg/kg,po)抑制表达MDR1的携带K562ADR的白血病异种移植模型中的肿瘤生长[1]。当在肿瘤异种移植物中与IR结合时,TAK-960(10mg/kg)显着抑制肿瘤生长[2]。

通过TR-FRET（荧光共振能量转移）测定来评估TAK-960的抑制活性，所述测定测量对应于mTOR蛋白（生物素-AGAGTVPESIHSFIGDGLV）的残基2,470至2,488的生物素化的底物肽的ATP依赖性磷酸化。使用HotSpot技术筛选总共288种激酶用于TAK-960抑制（1μM），并测定所选激酶的IC 50值。

将细胞以每孔3,000至30,000个细胞接种于96孔板中，在适当的培养基加10％胎牛血清中。 24小时后，用连续稀释的TAK-960处理细胞，72小时后，使用CellTiter-Glo Assay评估活细胞数。使用GraphPad Prism软件计算EC 50值和统计分析。

将HeLa细胞（在100μLPBS中2×106）或H1299细胞（在100μLPBS中3×106）的悬浮液皮下接种到8周龄裸鼠（BALB / c nu / nu小鼠）的右后腿中。 ）。将指定剂量的TAK-960口服给予荷瘤小鼠。在放射治疗中，使用Gammacell 40 Exactor用指定剂量的137Csγ射线局部照射肿瘤异种移植物。

[1]. Hikichi Y, et al. TAK-960, a novel, orally available, selective inhibitor of polo-like kinase 1, shows broad-spectrum preclinical antitumor activity in multiple dosing regimens. Mol Cancer Ther. 2012 Mar;11(3):700-9.

[2]. Inoue M, et al. PLK1 blockade enhances therapeutic effects of radiation by inducing cell cycle arrest at the mitotic phase. Sci Rep. 2015 Oct 27;5:15666.

伏拉塞替 | BI 2536 | Centrinone | 瑞格色替钠 | CFI-400945自由基 | GSK-461364 | 3-[2-(三氟甲基)苄氧基]-5-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺 | TAK-960 | NMS-1286937 | Poloxin | (2Z)-2-氰基-N-(2,5-二溴苯基)-3-羟基-2-丁烯酰胺 | Ro3280 | 2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基-3-吡啶基]氨基]-5,7-二氢-9-(三氟甲基)- 6H-嘧啶并[5,4-D][1]苯并氮杂卓-6-硫酮 | N-[[4-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]甲基]-3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐 | (E)-4-[2-[2-[N-乙酰基-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]苯基]乙烯基]吡啶 1-氧化物