BI 224436

BI 224436是一种新型的HIV-1非催化性位点整合酶抑制剂,对HIV-1实验室菌株的EC50值小于15 nM。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 艾滋病毒整合酶

信号通路 >> 抗感染 >> HIV

研究领域 >> 感染

EC50: 15 nM (HIV-1)[1]

BI 224436具有超过90μM的细胞毒性。在50％人血清存在下,BI 224436的抗病毒效力降低了2.1倍。 BI 224436保留针对编码INSTI抗性取代N155S,Q148H和E92Q的重组病毒的完全抗病毒活性。 BI 224436与大多数批准的抗逆转录病毒药物(包括INSTI)一起显示出累加效应。 BI 224436具有类似药物的体外吸收,分布,代谢和排泄(ADME)特性,包括Caco-2细胞通透性,溶解度和低细胞色素P450抑制[1]。

BI 224436在大鼠中表现出优异的药代动力学特征(清除率为肝流量[CL],0.7％;生物利用度[F],54％),猴子(CL,23％; F,82％)和狗(CL, 8％; F,81％)[1]。

将BI 224436溶解在乙腈 - 甲醇（50：50，体积/体积）中以达到1.5mM的浓度。将磷酸盐缓冲液（pH 7.4），辅因子和测试物质或同种型选择性抑制剂加入到96孔板中，并预热至37℃10分钟。辅因子浓度为1.3mM NADP，3.3mM葡萄糖-6-磷酸和0.4U / mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。通过加入预热（37℃）酶和底物引发反应。将反应混合物在37℃温育，并通过加入0.038ml 40:40:20（体积/体积）甲醇 - 乙腈-0.5M Tris缓冲液终止反应混合物。使用微孔板分光荧光计在特定的激发和发射波长下测量荧光代谢物的形成。 IC50使用SAS软件[1]提供的96孔32程序确定。

大鼠：对于口服PK研究，BI 224436以0.5％（wt / vol）甲基纤维素（MC），0.3％（vol / vol）Tween 80和1％（vol / vol）N-甲基 - 的悬浮液给药。 2-吡咯烷（MP）在水中。对于iv给药，将BI 224436溶于70％PEG 400-30％水（体积/体积）中。将适量的BI 224436用超声处理溶解在PEG 400中。大鼠通过颈静脉接受单次iv剂量的0.2mg / kg体重（1mL / kg）作为推注或接受通过管饲法施用的单次口服剂量0.4mg / kg（10mL / kg）。在给药后0,0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24和32小时获得血样用于分析[1]。

[1]. Fenwick C, et al. Preclinical profile of BI 224436, a novel HIV-1 non-catalytic-site integrase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Jun;58(6):3233-44.

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