PF-04217903 phenolsulfonate

PF-04217903 phenolsulfonate 是一种高效的 ATP 竞争性 c-Met 激酶抑制剂,Ki 为 4.8 nM。PF-04217903 phenolsulfonate 相对于 208 个激酶显示出 1000 倍以上的选择性。具有抗血管生成特性。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

Ki: 4.8 nM (human c-Met)[1]

PF-04217903苯磺酸盐(0.1-10000 nM；48-72小时)抑制c-Met扩增的人GTL-16胃癌和H1993非小细胞肺癌细胞的增殖,IC50值分别为12和30nm[1]。PF-04217903苯磺酸盐(1.5-3333nm；48h)诱导GTL-16细胞凋亡(IC50=31nm)[1]。PF-04217903酚磺酸盐也能抑制HGF介导的细胞迁移和基质凝胶侵入一些c-Met高表达的肿瘤细胞系,如人NCI-H441肺癌和HT29结肠癌,其IC50值与抑制这些细胞系中c-Met磷酸化的IC50值相当(IC50=7-12.5nm)[1]。PF-04217903苯磺酸盐对c-Met-H1094R、c-Met-R988C和c-Met-T1010I的抑制作用与IC50分别为3.1nm、6.4nm和6.7nm时相似。PF-04217903酚磺酸盐对IC50>10μM的c-Met-Y1230C无抑制作用[3]。细胞活力测定[1]细胞株：GTL-16,H1993细胞浓度：0.1,1,10,100,1000,10000nm孵育时间：48-72小时结果：c-Met扩增的人GTL-16胃癌细胞和H1993非小细胞肺癌细胞增殖抑制,IC50值分别为12和30nm。凋亡分析[1]细胞系：GTL-16细胞浓度：1.5-3333nm孵育时间：48h结果：诱导GTL-16细胞凋亡。

PF-04217903苯磺酸盐(1-30mg/kg；p.o.；每日16天)显示剂量依赖性肿瘤生长抑制,与这些肿瘤中c-Met磷酸化的抑制相关[1]。PF-04217903苯磺酸盐(5-50mg/kg,p.o.；每日1次,连续3天)剂量依赖性抑制U87MG异种移植瘤c-Met、Gab-1、Erk1/2和AKT磷酸化及诱导凋亡(caspase-3裂解)。PF-04217903苯磺酸盐显示在U87MG和GTL-16模型中人类IL-8水平显著降低,在GTL-16模型中人类VEGFA水平显著降低。PF-04217903苯磺酸盐强烈诱导U87MG异种移植瘤中磷酸化PDGFRβ水平[1]。动物模型：雌性nu/nu小鼠(GTL-16异种移植模型)[1]剂量：1,3,10,30mg/kg；口服；每日16天结果：显示剂量依赖性肿瘤生长抑制,并与这些肿瘤c-Met磷酸化抑制相关。

[1]. Zou HY, et al. Sensitivity of selected human tumor models to PF-04217903, a novel selective c-Met kinase inhibitor. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):1036-47.

[2]. Cui JJ, et al. Discovery of a novel class of exquisitely selective mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) protein kinase inhibitors and identification of the clinical candidate 2-(4-(1-(quinolin-6-ylmethyl)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)ethanol (PF-04217903) for the treatment of cancer. J Med Chem. 2012 Sep 27;55(18):8091-109.

[3]. Timofeevski SL, et al. Enzymatic characterization of c-Met receptor tyrosine kinase oncogenic mutants and kinetic studies with aminopyridine and triazolopyrazine inhibitors. Biochemistry. 2009 Jun 16;48(23):5339-49.