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N-[3-[[5-环丙基-2-[[3-(4-吗啉基甲基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]环丁烷甲酰胺

用途

MRT67307是 IKKε 和 TBK-1 的双抑制剂,IC50分别为 160和19 nM。 MRT67307也可抑制ULK1和ULK2,IC50 分别为45和38 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
1190378-57-4

[ 中文名 ]:
N-[3-[[5-环丙基-2-[[3-(4-吗啉基甲基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]环丁烷甲酰胺

[ 英文名 ]:
MRT67307

[英文别名 ]:

CS-0249
1FV
MRT68921
MRT67307

生物活性

[ 描述 ]:

MRT67307是 IKKε 和 TBK-1 的双抑制剂,IC50分别为 160和19 nM。 MRT67307也可抑制ULK1和ULK2,IC50 分别为45和38 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> NF-κB信号通路 >> IKK

信号通路 >> 自噬 >> ULK

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

TBK1:19 nM (IC50, at 0.1 mM ATP)

IKKε:160 nM (IC50, at 0.1 mM ATP)

ULK1:45 nM (IC50)

ULK2:38 nM (IC50)

Autophagy

[体外研究]

MRT67307实际上增强了IKKα-/- MEF中的磷酸化,IL-1刺激的Ser933处的p105磷酸化和Ser468和Ser536处的RelA磷酸化。 MRT67307还增强野生型MEF中IL-1刺激的NF-κB依赖性基因转录激活。用MRT67307处理巨噬细胞导致聚(I：C)-和LPS刺激的p105和RelA磷酸化增加,并增强NF-κB转录活性[1]。 MRT67307(10μM)足以将磷酸-ATG13降低至对照水平,并且与体外IC50值一致,MRT68921(1μM)减少10倍导致类似的降低。 MRT67307和MRT68921抑制ULK并阻断细胞自噬[2]。 MRT67307增加IL-10的产生并抑制巨噬细胞中促炎性细胞因子的产生。 MRT67307通过促进CRTC3的去磷酸化来增加CREB依赖性基因转录。 MRT67307不抑制脑特异性激酶(BRSKs),仅抑制母体胚胎亮氨酸拉链激酶(MELK)和AMPK本身更弱[3]。

[激酶实验]

将底物和激酶稀释于50mM Tris / HCl（pH 7.5），0.1％2-巯基乙醇，0.1mM EGTA和10mM乙酸镁中。用[γ-32P] ATP（2500cpm / pmol）开始反应至终浓度为0.1mM，并在30℃下15分钟后通过加入SDS和EDTA（pH7.0）终止至终浓度为1.0％（ w / v）和20mM。在100℃加热5分钟并通过SDS / PAGE分离后，通过放射自显影检测磷酸化蛋白质。

[细胞实验]

将细胞在冰冷的PBS中冲洗并在裂解缓冲液（50mM Tris·HCl，pH 7.4,1mM EDTA，1mM EGTA，50mM NaF，5mM焦磷酸钠，10mM磷酸钠β-甘油， 1mM DTT，1mM原钒酸钠，0.27mol / Ls蔗糖，1％（体积/体积）Triton X-100,1μg/ mL抑肽酶，1μg/ mL亮抑酶肽和1mM苯甲基磺酰氟）。通过在4℃以14,000×g离心10分钟澄清细胞提取物，并通过使用Bradford测定法测定蛋白质浓度。 FLAG-CRTC3在抗-FLAG M2琼脂糖上纯化，而内源性CRTC3通过使用针对肽CWKEEKHPGFR（S277D出血2）产生的抗CRTC3并与蛋白GSepharose偶联而从细胞提取物中免疫沉淀。为了检测细胞裂解物中的蛋白质，通过SDS / PAGE分离20μg蛋白质提取物。转移至PVDF膜后，通过免疫印迹检测蛋白质，并通过用ECL处理印迹然后进行放射自显影来观察蛋白质。以下抗体用于免疫印迹：pSer133 CREB，pSer171 CRTC2，总CRTC2，GAPDH，总STAT3，pTyr705 STAT3，FLAG（M2克隆），CRTC3，HA（3F10）和14-3-3;针对磷酸肽GLQSSRpSNPSIQ和RLFSLpSNPSLST产生抗CRAV3的pSer329（S256D出血2）和pSer370（S253D出血2）的抗体。

[参考文献]

[1]. Clark K, et al. Novel cross-talk within the IKK family controls innate immunity. Biochem J. 2011 Feb 15;434(1):93-104.

[2]. Petherick KJ, et al. Pharmacological inhibition of ULK1 kinase blocks mammalian target of rapamycin (mTOR)-dependent autophagy. J Biol Chem. 2015 May 1;290(18):11376-83.

[3]. Clark K, et al. Phosphorylation of CRTC3 by the salt-inducible kinases controls the interconversion of classically activated and regulatory macrophages. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 16;109(42):16986-91.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₆H₃₆N₆O₂

[ 分子量 ]:
464.603

[ 精确质量 ]:
464.289978

[ PSA ]:
98.13000

[ LogP ]:
1.30

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 折射率 ]:
1.652

[ 储存条件 ]:
-20℃

N-[3-[[5-环丙基-2-[[3-(4-吗啉基甲基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]环丁烷甲酰胺

用途

名称

生物活性

物理化学性质

MSDS

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