卡马替尼二盐酸盐

卡马提尼(INC280；INCB28060)二盐酸盐是一种强效、口服活性、选择性和ATP竞争性c-Met激酶抑制剂(IC50=0.13 nM)。盐酸卡马提尼可以抑制c-MET的磷酸化以及c-MET通路下游效应器,如ERK1/2、AKT、FAK、GAB1和STAT3/5。盐酸卡马蒂尼可以有效抑制c-MET-依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移,并有效诱导凋亡。抗肿瘤活性。盐酸卡马提尼主要由CYP3A4和醛氧化酶[1][2][3]代谢。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

IC50: 0.13 nM (c-MET)[1]

卡马提尼(INCB28060)抑制c-MET磷酸化,IC50值约为1 nM,浓度约为4 nM,抑制c-MET90%以上,这是可逆的,在化合物被移除并完全消失48小时后的几个小时内,效果显著降低[1]。卡马提尼(INCB28060)(0-10000 nM；72小时)抑制SNU-5、S114、H441和U-87MG的增殖[1]。卡马提尼(INCB28060)(0.06-62.25 nM；2h)有效抑制c-MET的磷酸化以及c-MET通路下游效应器,如ERK1/2、AKT、FAK、GAB1和STAT3/5[1]。卡马提尼(INCB28060)(0.24-63 nM；夜间服用)可防止HGF刺激的H441细胞迁移[1]。卡马提尼(INCB28060)(0.5-50 nM；20分钟)快速抑制EGFR和HER-3的磷酸化[1]。卡马提尼(INCB28060)(0-333 nM；24小时)诱导SNU-5细胞凋亡[1]。细胞活力测定[1]细胞株：SNU-5、S114、H441和U-87MG浓度：0-10000 nM培养时间：72 h结果：抑制了SNU-5和S114的细胞活力,以及H441与U-87MG的菌落形成,IC50值分别为1.2 nM、12.4 nM、~0.5 nM和2 nM。细胞迁移检测[1]细胞系：H441(用50 ng/mL重组人HGF刺激24小时)浓度：0.24、1、4、16和63 nM孵育时间：过夜结果：阻止了HGF促进H441细胞迁移,IC50约为2 nM,在16 nM时细胞迁移较少。Western Blot分析[1]细胞株：SNU-5浓度：0.06、0.24、0.98、3.91、15.63和62.25nM培养时间：2h结果：有效抑制c-MET的磷酸化以及c-MET通路下游效应器,如ERK1/2、AKT、FAK、GAB1和STAT3/5。Western Blot分析[1]胞株：H1993细胞浓度：0.5,5和50 nM孵育时间：20 min结果：抑制EGFR和HER-3的磷酸化,与化合物抑制H1993细胞中c-MET磷酸化一样快速有效。细胞凋亡分析[1]细胞株：SNU-5细胞浓度：0.017、0.15、1.37、12.33、111和333nM培养时间：24h结果：有效诱导DNA断裂。

卡马提尼(INCB28060)(1-30 mg/kg；PO,每日两次,持续两周)对肿瘤生长具有剂量依赖性抑制作用,在治疗期间,在所有剂量下均表现出良好的耐受性,在U-87MG肿瘤小鼠模型中没有明显毒性或体重减轻的迹象[1]。卡马提尼(INCB28060)(0.03-10 mg/kg；PO,单剂量)可抑制S114肿瘤小鼠模型中的c-MET磷酸化[1]。动物模型：雌性Balb/c nu/nu小鼠(皮下接种5×106 U-87MG胶质母细胞瘤细胞)[1]剂量：1、3、10和30 mg/kg给药：PO,每日两次,共2周结果：在1和3 mg/kg剂量下,肿瘤生长表现出35%和76%的剂量依赖性抑制,每日一次；10只U-87MG荷瘤小鼠中,有6只每天服用10mg/kg,出现部分退化；在治疗期间,在所有剂量下均表现出良好的耐受性,没有明显的毒性或体重减轻迹象。动物模型：雌性Balb/c nu/nu小鼠(皮下接种4×106 S114肿瘤细胞)[1]剂量：0.03、0.1、0.3、1、3和10 mg/kg给药：PO,单剂量结果：给药30分钟后,在0.03和0.3 mg/kg时,引起约50%和90%的c-MET磷酸化抑制,7小时后磷酸化-c-MET抑制超过90%。

[1]. Liu X, et al. A novel kinase inhibitor, INCB28060, blocks c-MET-dependent signaling, neoplastic activities, and cross-talk with EGFR and HER-3. Clin Cancer Res. 2011 Nov 15;17(22):7127-38.

[2]. Baltschukat S, et al. Capmatinib (INC280) Is Active Against Models of Non-Small Cell Lung Cancer and Other Cancer Types with Defined Mechanisms of MET Activation. Clin Cancer Res. 2019 May 15;25(10):3164-3175.

[3]. Dhillon S. Capmatinib: First Approval. Drugs. 2020 Jul;80(11):1125-1131.