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N-ETHYL-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-D]嘧啶-2-基]苯基]脲

用途

GDC-0349 是一种有效的,ATP竞争性的选择性 mTOR 抑制剂,Ki 值为 3.8 nM。GDC-0349 抑制 mTORC1 和 mTORC2 复合体。

名称

[ CAS 号 ]:
1207360-89-1

[ 中文名 ]:
N-ETHYL-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-D]嘧啶-2-基]苯基]脲

[ 英文名 ]:
GDC-0349

[英文别名 ]:

GDC-0349||GDC0349
GDC-0349

生物活性

[ 描述 ]:

GDC-0349 是一种有效的,ATP竞争性的选择性 mTOR 抑制剂,Ki 值为 3.8 nM。GDC-0349 抑制 mTORC1 和 mTORC2 复合体。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

mTOR:3.8 nM (Ki)

mTORC1

mTORC2

Autophagy

[体外研究]

GDC-0349(化合物8h)是一种显着选择性的mTOR抑制剂,对266种激酶的抑制作用小于25％,包括在1μM时测试的所有PI3K亚型[1]。

[体内研究]

当在MCF7-neo/Her2肿瘤异种移植模型(PI3K突变)中每天一次口服给予无胸腺小鼠时,GDC-0349(化合物8h)以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长,最大程度地达到停滞(99％TGI)耐受剂量。体重变化小于最高剂量的10％。 GDC-0349在其他异种移植模型中也是有效的,包括PC3(PTEN null)和786-0(VHL突变体)。与每天一次相比,当GDC-0349以更高剂量每三天施用一次时,实现相似水平的肿瘤生长抑制。 GDC-0349在两只小鼠(100 mL/min/kg)和大鼠(大鼠中171 mL/min/kg)中游离血浆清除率降低约10倍[1]。

[激酶实验]

通过将纯化的重组酶（mTOR（1360-2549）+ GBL，内部制备）在含有ATP，MnCl 2和荧光标记的mTOR底物（例如GFP-4E-）的反应混合物中温育来评估mTOR酶的激酶活性。 BP1。通过添加铽标记的磷酸特异性抗体，例如Tb标记的抗p4E-BP1 T37 / T46，EDTA和TR-FRET缓冲溶液来终止反应。通过时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）检测产物形成，当磷酸化底物和标记抗体由于磷酸特异性结合而非常接近时发生。使用Perkin Elmer Envision读板仪测量酶活性作为TR-FRET信号的增加。使用以下方案在384孔Proxiplate Plus中进行测定：以10μM的最高终浓度开始，以10点剂量曲线测试化合物活性。将它们在100％DMSO中连续稀释，然后用测定缓冲液进一步稀释。含有0.25nM mTOR + GBL酶，400nM GFP-4E-BP1,8μMATP，50mM Hepes pH 7.5,0.01％Tween 20,10mM MnCl 2,1mM EGTA，1mM DTT，1的反应混合物（8μL）将％DMSO（±化合物）在室温下温育30分钟。然后加入8μL含有2nM Tb-抗-p4E-BP1抗体和10mM EDTA稀释的TR-FRET缓冲液的溶液并孵育30分钟以终止反应。用Envision读板器扫描平板。 Ki值在Assay Explorer中使用Morrison ATP竞争性紧密结合方程计算Ki表观测定[1]。

[动物实验]

小鼠[1]将人乳腺癌细胞（MCF7 neo / HER2;经修饰的ATCC变体）皮下植入雌性NCR裸鼠的乳腺脂肪垫中（5×106细胞/ 100uL的1：1 Hank's平衡盐溶液混合物（ HBSS）/基质胶）。为了支持雌激素依赖性生长，给受体动物预先植入0.36mg雌激素颗粒。监测肿瘤直至它们达到约200-225mm 3的平均肿瘤体积，然后将类似大小的肿瘤随机分配至治疗组（n = 5-10）。将人786-O肾腺癌细胞皮下植入雌性nu / nu小鼠的右后侧（在1：1PBS / Matrigel中1×10 7个细胞/200μL）。监测肿瘤直至它们达到约205mm 3的平均肿瘤体积，然后将类似大小的肿瘤随机分配至治疗组（n = 10）。将人前列腺癌NCI-PC3细胞重悬于Hank's平衡盐溶液中，并皮下植入120只雌性NCR裸鼠的右后腹侧。每只小鼠注射5×106个细胞。监测肿瘤直至它们达到约200-250mm 3的平均肿瘤体积。 GDC-0349的二甲磺酸盐通过口服管饲法（100uL剂量/ 25gm动物）每天或每三天给药14-21天。每周两次收集肿瘤体积和体重测量值。计算肿瘤体积。

[参考文献]

[1]. Pei Z, et al. Discovery and Biological Profiling of Potent and Selective mTOR Inhibitor GDC-0349. ACS Med Chem Lett. 2012 Nov 29;4(1):103-7.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
571.3±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₃₂N₆O₃

[ 分子量 ]:
452.549

[ 闪点 ]:
299.3±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
452.253601

[ PSA ]:
95.34000

[ LogP ]:
1.04

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.620

[ 储存条件 ]:
-20℃

N-ETHYL-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-D]嘧啶-2-基]苯基]脲

用途

名称

生物活性

物理化学性质

合成路线

详细合成路线

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