维托莫德

Vesatolimod (GS-9620) 是一种有效,选择性,可口服的 Toll 样受体7 (TLR7) 激动剂,EC50 值为291 nM。

信号通路 >> 免疫及炎症 >> Toll样受体(TLR)

研究领域 >> 炎症/免疫

EC50: 291 nM (TLR7), 9 μM (TLR8)[3]

Vesatolimod(GS-9620)快速内化到细胞内,优先定位于内溶酶体区室并从内部溶酶体区室发出信号。为了测试该假设,测量了使用氚化Vesatolimod(3H-GS-9620)在Daudi细胞中细胞摄取化合物的动力学。 3H-GS-9620积累的动力学很快,在约30分钟内达到浓度依赖性稳态平衡。测量的3H- Vesatolimod的细胞内浓度比用于处理细胞的3H-GS-9620的细胞外浓度高5倍。细胞内3H- Vesatolimod浓度的增加与3H-GS-9620的浓度增加大致成正比[1]。

在未感染的黑猩猩中单次口服剂量为0.3和1 mg/kg的Vesatolimod(GS-9620)表明血清IFN-α,选择细胞因子/趋化因子和干扰素刺激基因(ISG)的剂量和暴露相关诱导。外周血和肝脏。口服给药0.3(n = 3)和1mg/kg(n = 3和n = 4)后,Vesatolimod(GS-9620)Cmax分别为3.6±3.5,36.8±34.5和55.4±81.0nM。峰值血清干扰素反应在给药后8小时发生。在0.3和1mg/kg剂量下,诱导血清IFN-α的平均峰值水平分别为66和479pg/mL。 Vesatolimod(GS-9620)处理诱导外周血单核细胞(PBMC)中0.3mg/kg和两种PBMC中的ISG15,OAS-1,MX1,IP-10(CXCL10)和I-TAC(CXCL11)的ISG转录物和肝脏1毫克/千克[2]。

将Daudi细胞用不同浓度[3H] Vesatolimod（GS-9620）（0.7μCi/ mL）孵育指定的时间。用冰冷的80％乙醇提取细胞相关的放射性，并使用液体闪烁计数进行测量。细胞中Vesatolimod的总量由Vesatolimod（GS-9620）质量与放射性的校准曲线计算。测量细胞体积[1]。

黑猩猩[2]使用黑猩猩。试验设计包括4周的研究前评估（第28天，第13天和第一次服用前）和每周一次口服Vesatolimod（GS-9620）治疗两周，每周三次，持续4周，一个周期1mg / kg，休息一周后，以2mg / kg进行第二次循环。治疗后对动物进行强烈监测14周，以评估耐受性和反应持久性。

[1]. Rebbapragada I, et al. Molecular Determinants of GS-9620-Dependent TLR7 Activation. PLoS One. 2016 Jan 19;11(1):e0146835.

[2]. Lanford RE, et al. GS-9620, an Oral Agonist of Toll-Like Receptor-7, Induces Prolonged Suppression of Hepatitis B Virus in Chronically Infected Chimpanzees. Gastroenterology. 2013 Feb 13. pii: S0016-5085(13)00169-8.

[3]. D Tumas, et al. Preclinical Characterization of GS-9620, A Potent and Selective Oral TLR7 Agonist.

瑞沙托维 | 磷酸氯喹 | 雷西莫特 | C29 | 咪喹莫特 | 硫酸羟基氯喹 | 莫托莫德 | CU CPT 22 | 白术内酯I； 苍术内酯I | E6446二盐酸盐 | CU-CPT17e | Paquinimod | Gardiquimod三氟乙酸盐 | 原花青素B1 | 1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐