A-971432

A-971432是一种有效、选择性和口服活性的1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体5激动剂,IC50s为。S1P1、S1P3、S1P5分别为362、>10、0.006µM。A-971432保护血脑屏障(BBB)稳态。A-971432可逆转与年龄相关的认知衰退。A-971432具有研究阿尔茨海默病或多发性硬化症的潜力[1][2]。

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研究领域 >> 神经疾病

S1P5[1][2]

A-971432(化合物29)(0-10µM)对S1P1、S1P3、S1P5的IC50s分别为0.362、>10、0.006µM,显示出选择性【1】。A-971432(0.1-1000 nM)诱导HEK细胞和CHO细胞的完全痛苦,EC50分别为5.7 nM和4.1 nM【1】。

A-971432(1,2 mg/kg；p.o.)显示出极好的PK特性和口服生物利用度[1]。A-971432(0.1 mg/kg；P.o.；每日21天)以剂量依赖性方式显示促认知影响[1]。A-971432(11周龄R6/2小鼠；0.1 mg/kg；腹腔注射)增加AKT和ERK的磷酸化,并显著增加皮层中BDNF的水平【2】。A-971432(0.1 mg/kg；i.p.)可减少典型的进行性BBB渗漏,从而减少纹状体实质中的FITC白蛋白外渗,保护血脑屏障(BBB)内稳态,抑制中枢神经系统血管中mHtt的聚集[2]。A-971432(0.1 mg/kg；腹腔注射；每天4周)通过慢性输注预防症状性R6/2小鼠运动障碍的恶化[2]。A-971432在Balb/C小鼠、SD大鼠、比格犬、cyno猴体内的药代动力学参数【1】。IV PO物种剂量(mg/kg)分析样品)蛋白质结合(%)t1/2(h)AUC(ng.h/mL)VL(L/h/kg)Vss(L/kg)t1/2(h)tmax(h)Cmax(ng/mL)AUC(ng.h/mL)F(%)BALB/C小鼠2血浆93 7.6 8500 0.24 1.9 7.4 2.0 300 4800 57 BALB/C小鼠2脑nd 9.8 3200(Cmax=133 ng/nL)nd 10 2-24 1600 56 SD大鼠1血浆93 9.0 640 0 0.16 1.3 14 4.3 400 8700>100 SD大鼠2脑99.5 nd nd nd nd 15 8 120 3100nd beagle dog 1血浆96 9.3 12000 0.09 1.2 10 1.5 690 11000 92 cyno猴1血浆97 3.5 6400 0.16 0.82 6.7 1.7 650 5500 86Balb/C小鼠,SD大鼠,beagle dog,cyno猴；p、 o.或i.v。；Balb/C小鼠、SD大鼠为2mg/kg；SD大鼠、beagle犬、cyno猴1mg/kg【1】。动物模型：Balb/C小鼠、SD大鼠、beagle犬、cyno猴【1】剂量：1、2mg/kg给药：P.o.或i.v.结果：口服生物利用度高,暴露量大,清除率低,半衰期长。动物模型：雄性C57BL6J小鼠【1】剂量：0.1 mg/kg给药：P.o。；每日21天结果：以剂量依赖性方式显示促认知影响。动物模型：7周R6/2小鼠【2】剂量：0.1 mg/kg给药：腹腔注射。；每天持续4周结果：在治疗的第一周内恢复了正常的运动功能,并在整个治疗期间使他们免于逐渐出现的运动障碍,这种障碍通常发生在疾病期间。动物模型：4周龄R6/2小鼠【2】剂量：0.1 mg/kg给药：腹腔注射,每日一次,持续2周结果：维持了R6/2小鼠的BBB完整性,延缓了运动症状的发生,抑制了mHtt在CNS血管中的聚集。

[1]. 1、Hobson AD,et al. Discovery of A-971432, An Orally Bioavailable Selective Sphingosine-1-Phosphate Receptor 5 (S1P5) Agonist for the Potential Treatment of Neurodegenerative Disorders. J Med Chem. 2015 Dec 10;58(23):9154-70.

[2]. Di Pardo A, et al. Stimulation of S1PR5 with A-971432, a selective agonist, preserves blood-brain barrier integrity and exerts therapeutic effect in an animal model of Huntington's disease. Hum Mol Genet. 2018 Jul 15;27(14):2490-2501.