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GSK143

GSK143用途

GSK143 是一种具有口服活性,高选择性的脾酪氨酸激酶 (SYK) 抑制剂,pIC50 为 7.5。GSK143 抑制 Erk 磷酸化 (pErk: pIC50=7.1)。GSK143 可以减轻炎症,并防止小鼠肠道肌层中免疫细胞的募集。

GSK143名称

[ CAS 号 ]:
1240390-27-5

[ 英文名 ]:
GSK143

GSK143生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SYK

研究领域 >> 炎症/免疫

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PERK

[ 靶点 ]

pIC50: 7.5 (SYK) and 7.1 (pErk)[1]

[体外研究]

GSK143(化合物20)抑制ZAP-70(pIC50=4.7)、LCK(pIC50=5.3)、LYN(pIC50=5.4)、JAK1/2/3(pIC50=5.8/5.8/5.7)、极光B(pIC50=4.8)、hWB(pIC50=6.6)、hERG(pIC50=4.7)[1]。GSK143(10-10000 nM；每24小时一次,持续3天)在CLL细胞中的IC50为323nm。gsk143(1μM；30min)消除包括SYK磷酸化和钙通量在内的早期信号事件[2]。GSK143(0.1-10μM；30分钟)以浓度依赖的方式降低骨髓源性巨噬细胞中细胞因子的表达[3]。细胞活力测定[2]细胞系：慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞浓度：10、100、1000、10000 nM培养时间：每24小时培养3天结果：IC50为323 nM。

[体内研究]

1.0 mg/kg可预防肠道炎症[1.0 mg/kg]的免疫细胞募集。以30 mg/kg/kg剂量的被动给药前皮肤反应减少30 mg/kg,剂量依赖性剂量分别为10 mg/kg和10 kg/kg。GSK143(静脉注射1 mg/kg；po 3 mg/kg)的T1/2为4.2小时,低清除率(16 mL/min/kg),30%的中等生物利用度和4.1 L/kg的Vss[1]。动物模型：野生型C57NL/BL6小鼠,10-12周龄[3]剂量：0.1,1,3,10mg/kg给药：口服；肠操作(IM)前1.5小时结果：减轻炎症,阻止免疫细胞在肠肌层的募集。动物模型：雄性CD大鼠(175-200 g)[1]剂量：1 mg/kg静脉注射；3 mg/kg po(药代动力学分析)给药：iv或po。结果：T1/2为4.2小时,低清除率(16 mL/min/kg),30%中等生物利用度,4.1 L/kg。

[参考文献]

[1]. John Liddle, et al. Discovery of GSK143, a Highly Potent, Selective and Orally Efficacious Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Oct 15;21(20):6188-94.

[2]. Abraham M Varghese, et al. Highly Selective SYK Inhibitor, GSK143, Abrogates Survival Signals in Chronic Lymphocytic Leukaemia. Br J Haematol. 2018 Sep;182(6):927-930.

[3]. Sjoerd H W van Bree, et al. Inhibition of Spleen Tyrosine Kinase as Treatment of Postoperative Ileus. Gut. 2013 Nov;62(11):1581-90.

GSK143物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₁₇H₂₂N₆O₂

[ 分子量 ]:
342.39600

[ 精确质量 ]:
342.18000

[ PSA ]:
128.18000

[ LogP ]:
2.70220

GSK143

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GSK143生物活性

GSK143物理化学性质

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