HG-7-85-01

HG-7-85-01 是一种 Bcr-Abl,PDGFRα,Kit 和 Src 激酶的野生型和看门突变形式的 II 型 ATP 竞争性抑制剂。HG-7-85-01 抑制 T315I 突变型 Bcr-Abl (T315I mutant Bcr-Abl) 激酶,KDR 和 RET,IC50 为 3 nM,20 nM 和 30 nM,对其他激酶的抑制作用很小或没有抑制作用 (IC50>2 μM)。HG-7-85-01 通过诱导细胞凋亡 (apoptosis) 和抑制细胞周期进程来抑制细胞增殖。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BCR-ABL

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit

Bcr-AblT315I:3 nM (IC50)

PDGFRα:440 nM (IC50)

KDR:20 nM (IC50)

RET:30 nM (IC50)

JAK1:120 nM (IC50)

MK5:560 nM (IC50)

HG-7-85-01(0-1μM；24小时；BCR-ABL-、BCR-ABL-T315I-、Kit-T670I-、PDGFRα-T674M-和PDGFRα-T674I表达细胞)治疗导致BCR-ABL表达细胞G0G1阻滞[1]。HG-7-85-01(0-1μM；72小时；BCR-ABL-、BCR-ABL-T315I-、Kit-T670I-、PDGFRα-T674M-和PDGFRα-T674I表达细胞)治疗也可诱导BCR-ABL表达细胞凋亡[1]。HG-7-85-01处理能有效且选择性地抑制表达非变性BCR-ABL和BCR-ABL-T315I门控突变体的32D-和Ba/F3细胞的增殖。HG-7-85-01对非变性BCR-ABL和BCR-ABL-T315I(IC50=0.06-0.14μM)表现出更高的效力[1]。HG-7-85-01以浓度依赖的方式抑制BCR-ABL激酶活性,这表明HG-7-85-01的作用机制是选择性靶向BCR-ABL激酶[1]。HG-7-85-01能显著抑制表达Kit-T670I门控突变(Ba/F3-Kit-T670I)的Ba/F3细胞和表达TEL/PDGFRβ的Ba/F3细胞的增殖,对亲本Ba/F3细胞无影响。HG-7-85-01以浓度依赖的方式抑制Kit,PDGFR磷酸化[1]。PDGFRα-T674M和PDGFRα-T674I门卫突变型对HG-7-85-01和显著的IL-3救援反应灵敏[1]。HG-7-85-01抑制人c-Src(EC50=190nm)、T338I-Src(EC50=290nm)和T338M-Src(EC50=150nm；鸡c-Src编号)转化的Ba/F3细胞增殖。并能抑制外显子11kit突变体表达细胞的增殖,外显子9kit突变体表达细胞的反应明显较弱[1]。细胞周期分析[1]细胞系：BCR-ABL-,BCR-ABL-T315I-,Kit-T670I-,PDGFRα-T674M-,PDGFRα-T674I-表达细胞浓度：0μM,0.01μM,0.1μM和1μM孵育时间：24小时结果：导致BCR-ABL表达细胞G0G1阻滞。细胞凋亡分析[1]BCR-ABL-、BCR-ABL-T315I-、Kit-T670I-、PDGFRα-T674M-和PDGFRα-T674I表达细胞浓度：0μM、0.01μM、0.1μM和1μM孵育时间：72h结果：诱导BCR-ABL表达细胞凋亡。

HG-7-85-01口服生物利用度有限(BAV%F小鼠=5%,大鼠=19%),半衰期适中(T1/2小鼠=1.1h大鼠=5.8h),最高血清浓度相对较低(10mg/kg时,Cmax小鼠=106ng/mL,大鼠=292ng/mL和2mg/kg),清除率相对较高(Cl小鼠=23ml/min/kg,大鼠=13ml/min/kg)[1]。

[1]. Ellen Weisberg, et al. Discovery of a Small-Molecule Type II Inhibitor of Wild-Type and Gatekeeper Mutants of BCR-ABL, PDGFRalpha, Kit, and Src Kinases: Novel Type II Inhibitor of Gatekeeper Mutants. Blood. 2010 May 27;115(21):4206-16.