NVP-CGM097硫酸盐

NVP-CGM097是有效,选择性的MDM2抑制剂；IC50值为1.7 nM。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53

研究领域 >> 癌症

IC50 & Target: IC50: 1.7±0.1 nM (hMDM2)[1]

NVP-CGM097与人MDM2结合,IC50为1.7nM,对MDM4显示出高选择性(IC50 = 2000nM)。 NVP-CGM097的效力约为Nutlin-3a的4倍(IC50 = 8 nM)。此外,NVP-CGM097对Bcl-2没有显示出显着活性：Bak,Bcl-2：Bad,Mcl-1：Bak,Mcl-1：NOXA,XIAP：BIR3和c-IAP：BIR3蛋白质-蛋白质相互作用。 NVP-CGM097显着抑制表达野生型p53的细胞的增殖,同时保留p53无效细胞35-58倍的差异。 NVP-CGM097能够将野生型p53显着重新分布到细胞核中,IC50为0.224μM,证明其能够抑制活细胞中p53：MDM2的相互作用。 NVP-CGM097显着抑制表达野生型p53的细胞的增殖,同时保留p53无效细胞35-58倍的差异。 NVP-CGM097抑制HCT116(p53WT/WT),IC50为454±136 nM [1]。

NVP-CGM097能够抑制p53和MDM2之间的相互作用,并在MDM2扩增的SJSA-1人肿瘤模型中重新激活p53途径,这可通过p21 mRNA水平的升高来判断,p21 mRNA水平是p53活性的药效学(PD)指标。发现p21 mRNA水平与以30mg/kg给药的荷瘤大鼠中的NVP-CGM097水平同时增加。 PD反应是双相的并且延长至24小时。还在肿瘤样品中评估了额外的p53靶基因,例如MDM2和PUMA mRNA水平,并显示出类似的行为。 NVP-CGM097的每日治疗剂量依赖性地显着抑制大鼠中SJSA-1肿瘤的生长。它可以促进20 mg/kg的稳定疾病,这与血浆AUC0-24为163μM•h有关。静脉注射后,NVP-CGM097的总血液清除率(CL)为小鼠每公斤5毫升/分钟,大鼠每公斤7毫升/分钟,狗每公斤3毫升/分钟,每公斤4毫升/分钟。对于猴子。啮齿动物和猴子(6-12小时)的表观终末半衰期(t1/2)较长,但在狗(20小时)中相对较长。口服给药后,NVP-CGM097被充分吸收,在所有测试物种中Tmax发生在1到4.5小时之间[1]。

两对细胞系用于评估NVP-CGM097 p53依赖性抗增殖作用：（1）同源对HCT116细胞系，其表达野生型p53或敲除p53基因和（2）非同源对骨肉瘤细胞系内源性表达野生型p53并扩增MDM2（SJSA-1细胞）或p53无效（SAOS-2细胞）[1]。

携带SJSA-1肿瘤（n = 5-12）皮下异种移植的雌性无胸腺大鼠在周一，周三和周五以5,10,20或30 mg / kg或每周三次（3qw M，W， F）在30或70mg / kg po下持续14天。在研究结束时确定血浆AUC。阳性数字表示肿瘤生长抑制百分比（T / C）;负数表示肿瘤消退的百分比[1]。

[1]. Holzer P, et al. Discovery of a Dihydroisoquinolinone Derivative (NVP-CGM097): A Highly Potent and Selective MDM2 Inhibitor Undergoing Phase 1 Clinical Trials in p53wt Tumors. J Med Chem. 2015 Aug 27;58(16):6348-58.

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