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GSK126

GSK126用途

GSK126 是一种有效,选择性的 EZH2 甲基转移酶抑制剂,IC50 为 9.9 nM。

GSK126名称

[ CAS 号 ]:
1346574-57-9

[ 中文名 ]:
GSK126

[ 英文名 ]:
GSK126

[英文别名 ]:

CS-1401
GSK126||GSK-126|GSK 126
GSK126
QC-9703

GSK126生物活性

[ 描述 ]:

GSK126 是一种有效,选择性的 EZH2 甲基转移酶抑制剂,IC50 为 9.9 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

EZH2:9.9 nM (IC50)

[体外研究]

GSK126有效地抑制野生型和突变型EZH2甲基转移酶活性,具有相似的效力(Ki = 0.5-3nM),与使用的底物无关,并且与S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争并且与肽底物不竞争。 GSK126对其他甲基转移酶和多种其他蛋白质类别(EZH1,IC50 = 680 nM)具有高选择性[1]。用GSK126处理三种SCLC细胞系诱导生长抑制。用0.5,2和8μMGSK126处理SCLC细胞系(Lu130,H209和DMS53),并通过WST-8测定分析生长曲线。在所有三种细胞系中,观察到GSK126处理对细胞生长的抑制在8μM,而Lu130和H209对GSK126更敏感,即使在较低剂量下也是如此[2]。

[体内研究]

在雌性米色SCID小鼠中以每20g体重0.2mL的剂量体积腹膜内施用GSK126。 GSK126有效抑制EZH2突变体DLBCL细胞系的增殖,并显着抑制EZH2突变体DLBCL异种移植物在小鼠中的生长[1]。

[激酶实验]

制备含有野生型或突变体（A677G，Y641N，Y641C，Y641H，Y641S或Y641F）EZH2的五元PRC2复合物（Flag-EZH2，EED，SUZ12，AEBP2，RbAp48）。将GSK126溶解在DMSO中，并以0.6nM至300nM的浓度进行测试，最终DMSO浓度为2.5％。与在体外优选H3K27me0作为底物的野生型EZH2相反，EZH2 Y641突变体优选H3K27me2并且对H3K27me0或H3K27me1具有很小的活性。 A677G突变体不同于EZH2的野生型和Y641突变体形式，因为它有效甲基化H3K27me0，H3K27me1和H3K27me2;因此，使用K27me0（野生型，A677G EZH2），K27me1（A677G EZH2）或K27me2（A677G，Y641N，Y641C，Y641H，Y641S和Y641F EZH2）的组蛋白H3肽（残基21-44;最终10μM）作为甲基转移酶底物。将GSK126加入板中，然后加入6nM EZH2复合物和肽。由于GSK126的效力处于或接近[SAM] = Km的测定的紧密结合极限，因此在竞争性底物SAM相对于其Km的高浓度下测量IC 50值（其中SAM Km为7.5μMSAM） 0.3μM）[1]。

[细胞实验]

将引入JUB和PTRF的DMS53细胞以1×10 3细胞/孔的密度接种在96孔板中，并使用WST-8试剂盒在12,36,60和84小时分析细胞生长。还使用WST-8试剂盒分析了通过DZNep或GSK126处理的Lu130，H209和DMS53的细胞生长。将DZNep以5mM溶解在PBS中，并以5μM的终浓度培养细胞。将GSK126以10mM溶解于DMSO中，并以0.5,2和8μM培养细胞[2]。

[动物实验]

小鼠[1] GSK126或媒介物以0.2mL / 20g体重的剂量体积腹膜内施用。将100％基质胶中的Pfeiffer或KARPAS-422细胞（1×107）皮下植入雌性米色SCID小鼠中。用卡尺测量肿瘤，并根据肿瘤大小随机分组到治疗组中。对于功效研究，在开始给药之前在每个治疗组中随机化10只小鼠，并且一旦肿瘤体积在Pfeiffer和KARPAS-422研究中为约200mm 3并且在KARPAS-422间歇给药研究中为500mm 3，则开始GSK126治疗。称重小鼠并用卡尺每周两次测量肿瘤。假设两个方差相等的样本进行双尾t检验。

[参考文献]

[1]. McCabe MT, et al. EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature. 2012 Dec 6;492(7427):108-12.

[2]. Sato T, et al. PRC2 overexpression and PRC2-target gene repression relating to poorer prognosis in small cell lung cancer. Sci Rep. 2013 May 29;3:1911.

[相关活性小分子]

(+)-JQ1 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | UNC0642 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 匹诺司他 | 3-去氮腺嘌呤A | 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮

GSK126物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
823.4±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₁H₃₈N₆O₂

[ 分子量 ]:
526.672

[ 闪点 ]:
451.8±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
526.305603

[ PSA ]:
98.80000

[ LogP ]:
3.14

[ 蒸汽压 ]:
0.0±3.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.654

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

GSK126安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

GSK126

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详细合成路线

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