Verucopeptin

Verucopeptin 是一种有效的 HIF-1 (IC50=0.22 μM) 抑制剂,可以降低 HIF-1 靶基因的表达和 HIF-1α 的蛋白水平。通过直接靶向 v-ATPase ATP6V1G 亚基 (但不靶向 ATP1V1B2 或 ATP6V1D),Verucopeptin 强烈抑制 v-ATPase 活性。Verucopeptin 对耐药性癌细胞表现出抗肿瘤活性,常用作癌症相关研究。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HIF/HIF脯氨酰-羟化酶

信号通路 >> 跨膜转运 >> 质子泵

IC50: 0.22 μM (HIF-1)[2] IC50: v-ATPase ATP6V1G subunit[3]

atp酶3的亚单位。verucopetin(0-30μM；72h)对K562R细胞具有良好的抗肿瘤活性,其IC50为388nm,尽管这些细胞对其他化疗药物如紫杉醇和长春新碱在10μM浓度下表现出抗药性[3]。verucopetin(0-1μM)具有广泛的抗增殖活性,对1094株肿瘤细胞系中66%的细胞株的IC50值小于100nm。另外,如恶性黑色素瘤、恶性黑色素瘤、恶性黑色素瘤、恶性肿瘤、恶性肿瘤等,在其他类型中表现出较高的特异性。在竞争性结合试验中,veruceptin(10 nM；1小时)预处理阻断了ATP6V1G1的VE-P标记,而不是ATP1V1B2或ATP6V1D。verucopetin在体外表现出对v-ATPase活性的显著抑制,并抑制溶酶体酸化,bafa1也一样,尽管程度较小[3]。verucoptin(0-500nm；1h)在10-200nm浓度下对p-S6K和p-4EBP1表现出显著的抑制作用。此外,在50nm到500nm的浓度下,veruceptin可减弱大多数受测mTORC1下游底物的磷酸化,包括p-4EBP1、pmTORS2448、p-mTORS2481、p-Rictor、p-ULK1和p-Grb10[3]。verucopetin(0-335nm；24小时)以剂量依赖的方式降低HIF-1蛋白水平,但对HT1080细胞的c-Raf无影响。然而,已知的hsp90抑制剂tanesipycin(HY-10211)同时抑制HIF-1和c-Raf在细胞中的表达[2]。

verucopetin(静脉注射；1mg/kg；每日两次；7天)可显著抑制肿瘤生长,且无明显体重减轻或明显毒性迹象。HE染色表明,veruceptin可诱导细胞死亡,并通过S6K和4EBP1的去磷酸化而阻断mTORC1信号[3]。动物模型：BALB/c裸鼠皮下注射SGC7901/VCR细胞[3]剂量：1mg/kg给药：静脉注射；1mg/kg；每日2次；7d结果：体内对MDR肿瘤具有明显的抗肿瘤作用。

[1]. Aya Yoshimura, et al.Structure Elucidation of Verucopeptin, a HIF-1 Inhibitory Polyketide-Hexapeptide Hybrid Metabolite from an Actinomycete. Org Lett. 2015 Nov 6;17(21):5364-7.

[2]. Nobuaki Takahashi, et al. Total synthesis of verucopeptin, an inhibitor of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). Chem Commun (Camb). 2019 Oct 1;55(79):11956-11959.

[3]. Yuezhou Wang, et al. Pharmacological Targeting of Vacuolar H +-ATPase via Subunit V1G Combats Multidrug-Resistant Cancer. Cell Chem Biol. 2020 Jun 30;S2451-9456(20)30234-8.